2021年妇科肿瘤领域重要临床研究结果，你了解多少？

袁华、吴玲英

2021年，国内外妇科肿瘤临床研究取得不少进展，尤其是PARP抑制剂、免疫治疗、ADC药物等方面。国家肿瘤中心、国家肿瘤研究中心、中国医学科学院和北京协和肿瘤医院，总结了2021年妇科肿瘤领域的重要临床研究成果。

卵巢癌

PARP抑制剂

过去一年，PARP抑制剂相关临床研究取得丰硕成果。在一线维持治疗中，研究取得了积极成果。该研究为中国新诊断晚期卵巢癌的中国III期临床研究，结果显示PARP抑制剂单药一线维持治疗无论生物标志物状态如何均可显着提高患者的无进展生存期（PFS） . ）。研究的详细结果将在 2022 年 SGO 年会上公布。

铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。III-2期临床研究显示，国产PARP抑制剂氟唑泮用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，显着提高全人群PFS；亚组分析显示，无论 /2 突变，中位 PFS 为氟唑泮 受益组优于安慰剂组，HR 为 0.14（95% CI：0.07-0.@ >28） 和 0.46 (95% CI: 0.28）), CI: 0.29-0.7< @4），安全可控。

NORA研究是PARP抑制剂在整个人群中维持治疗铂敏感复发性卵巢癌的首个III期临床研究。不良反应发生率低。

在铂敏感复发性卵巢癌患者的治疗中，研究表明，与化疗相比，可以改善这些患者的预后。此外，本研究中的 23 名 (6.6%) 患者携带 /2 基因突变逆转 ()。进一步分析本组患者发现，组（n=13）的中位PFS短于化疗组（n=10）：2.9 vs 5.5 个月（HR=2.769；95% CI：0.989-7.755）。本研究也是第一个证实/2基因突变逆转预测对 PARP 抑制剂耐药性的前瞻性随机研究。

对于PARP抑制剂维持治疗后复发的患者，“”是已探索的治疗模式。相关研究OReO/Ov-38的结果将在2021年ESMO会议上公布。这项 III 期研究包括对铂敏感的复发性卵巢癌患者，这些患者至少接受过 PARP 抑制剂的一线维持治疗，并且对最后一次含铂化疗有反应；非/2基因突变患者接受一线PARP抑制剂治疗≥12个月或二线PARP抑制剂治疗≥6个月。研究结果表明，对这些患者继续接受奥拉帕尼维持治疗可以将 /2 基因突变患者的进展或死亡风险降低 43%（4.3 vs 2.8 个月，HR = 0.57；P=0.

免疫疗法

卵巢癌免疫治疗的临床研究涵盖了卵巢癌的多个阶段。首先，在新辅助治疗方面，研究表明在新辅助化疗期间加用派姆单抗可提高肿瘤完全切除率，但对PFS无益处。

其次，在一线维持治疗方面，研究发现在晚期卵巢癌的一线治疗中，在化疗和贝伐单抗的联合治疗中加入阿特珠单抗并没有提高患者的整体疗效，中位PFS 没有增加。无显着差异（19.5 vs 18.4 个月，HR=0.92；95% CI：0.79-1.07；P = 0.28）。

III 期临床研究 100 比较了 （ ）联合化疗继以 维持治疗（ 联合治疗组，n=331）， 化疗后维持治疗（）单克隆抗体维持治疗组的疗效，n =332）和单纯化疗（对照组，n=335）新治疗卵巢癌，共纳入998例患者。抗联合治疗组、维持治疗组的中位PFS和对照组分别为：18.1个月（95%CI：14.8-NE），16.8月（95%CI：13.5-NE ) 和 NE (95%CI: 18.2-NE). 化疗联合 同步和化疗后维持治疗不能改善初诊卵巢癌患者的预后。

此外，在铂类耐药复发性卵巢癌患者的治疗中，-1508、 200、 的三项研究结果显示，这些患者群体并未从免疫治疗中显着受益。但我们还发现，受益于免疫疗法的患者受益时间更长，并且耐受性良好。这也表明我们可能需要使用分子生物学方法来筛选可能受益于免疫检查点抑制剂治疗的患者。

抗血管生成治疗

抗血管生成疗法一直是卵巢癌患者的重要治疗方式。国产小分子药物阿帕替尼治疗铂类耐药复发性卵巢癌的疗效得到进一步证实。该研究是一项多中心、随机、对照的II期研究，旨在评估阿帕替尼（A）联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗铂类耐药复发或难治性复发卵巢癌的疗效和安全性。A-PLD 联合组和 PLD 单药治疗组的中位 PFS 分别为 5.8 个月和 3.3 个月（HR=0.44；95% CI：0.@ >28-0.71；P=0.0005）；ORR 为 43.1%（28/65） 和 10. 9%(7/6<@4）(PP=0.0007）.

ADC

（MIRV）是世界上第一个靶向叶酸受体α（，FRα）的ADC药物，它与细胞毒性小分子药物DM4有关，DM4可以破坏微管的动力学，然后杀死肿瘤细胞。I 是一项针对 366 名铂类耐药复发性卵巢癌患者的 III 期研究。在 ITT 人群和 FRα 高表达患者中，与化疗相比，MIRV 并未显着改善 PFS。该研究的次要终点，如 ORR 和反应率，显示 MIRV 组优于化疗组，尤其是在 FRα 高表达的患者中。在 2021 年 ASCO 会议上，公布了 II 研究的结果。研究人员评估了 MIRV 联合贝伐单抗治疗 FRα 阳性、来源不明的铂敏感复发性卵巢癌，包括铂耐药和铂敏感复发患者。研究结果显示，在FRα高表达患者中，联合组的ORR为64%，中位DOR为11.8个月（95% CI：6.7-1 3. 7 个月），中位 PFS 为 10.6 个月（95% CI：8.3-13.3 个月）。MIRV联合贝伐单抗对FRα高表达的复发性卵巢癌具有较强的抗肿瘤活性；安全性可以接受，最常见的治疗相关的3级和4级副作用是中性粒细胞减少（12%，3%），高血压（13%，0%）。联合组的ORR为64%，中位DOR为11.8个月（95% CI：6.7-13.7个月），中位PFS为1< @0.6 个月（95% CI：8.3-13.3 个月）。MIRV联合贝伐单抗对FRα高表达的复发性卵巢癌具有较强的抗肿瘤活性；安全性可以接受，最常见的治疗相关的3级和4级副作用是中性粒细胞减少（12%，3%），高血压（13%，0%）。联合组的ORR为64%，中位DOR为11.8个月（95% CI：6.7-13.7个月），中位PFS为1< @0.6 个月（95% CI：8.3-13.3 个月）。MIRV联合贝伐单抗对FRα高表达的复发性卵巢癌具有较强的抗肿瘤活性；安全性可以接受，最常见的治疗相关的3级和4级副作用是中性粒细胞减少（12%，3%），高血压（13%，0%）。

宫颈癌

免疫疗法

-826 是一项 III 期研究，评估帕博利珠单抗加紫杉醇 + 顺铂/卡铂 ± 贝伐单抗与安慰剂加紫杉醇 + 顺铂/卡铂 ± 贝伐单抗 一线全身治疗对适合治愈性治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效。共有 617 名患者被纳入研究。结果表明，该研究达到了预先设定的终点，ITT 人群的中位 PFS 为 10.4 个月，疾病进展风险降低 35%，总生存期 (OS) 为 24 个月率50.4%，死亡风险降低33%；在CPS≥1人群中，PFS为10.4个月，疾病进展风险降低38%，24个月OS率为53.0%，死亡减少46%；PFS 为 10. CPS≥10人群4个月，疾病进展风险降低42%，24个月OS率为54.4%，死亡风险降低39%。研究组和对照组的 ORR 分别为 65.9% 和 50.8%。CPS≥1人群的ORR分别为68.1%和50.2%，DOR分别为18.0个月和10.4个月， 分别; CPS ≥10 人的 ORR 分别为 69.6% 和 49.1%，DOR 分别为 21.1 个月和 9.4 个月。两组治疗相关不良反应发生率相近，免疫相关不良反应发生率为33.9%，安全可控。-826 提供了高水平的证据，表明派姆单抗联合化疗一线治疗复发性宫颈癌可延长 OS。因此，美国FDA于2021年11月批准派姆单抗用于PD-L1阳性晚期复发转移性宫颈癌的一线联合治疗。

该研究评估了西美普利单抗（）与研究者选择的非铂类单药化疗治疗对铂类化疗耐药的复发性和转移性宫颈癌（≥2线既往治疗方案）的疗效。结果显示，研究组全人群中​​位OS为12.0个月，改善3.5个月，ORR为16.4% vs 6.3，分别为 %，增加了 10.1%。

C550研究是迄今为止评估双重免疫检查点抑制剂PD-1/CTLA-4在复发性和转移性宫颈癌中疗效和安全性的最大研究。结果在 2021 年 ESMO 会议上公布。PD-1抗体()+CTLA-4抗体()对晚期宫颈癌的ORR为25.6%。PD-L1 阳性和阴性亚组的 ORR 分别为 32.8% 和 9.1%。

2021年IGCS会议上，我国自主研发的PD-L1抑制剂舒卡利木单抗（）在标准治疗和一线化疗失败的复发/难治性宫颈癌治疗中取得成果。本研究共纳入 104 例患者，ORR 为 15.4%（95% CI：8.7%-24.5%），中位 PFS 为4.@ >44 个月（95% CI：2.37-5.75），OS 为 14.72 个月（95% CI：9.@ >59 -NE). 值得注意的是，无论PD-L1的表达状态如何，首次注射都是有效的，并且具有良好的安全性。

ADC药物

（TV）是一种靶向组织因子（TF）的抗体-药物偶联物，已被FDA批准用于治疗化疗后进展的复发性和转移性宫颈癌。205/GOG-3024/-Cx8研究显示，在复发转移性宫颈癌患者中，一线TV+卡铂组的ORR为55%；TV+ 二线或三线治疗组的 ORR 为 35%。值得注意的是，宫颈癌组织中TF因子表达的阳性率高达96%。

放射治疗

宫颈癌根治性同步放化疗后辅助化疗的价值一直是研究热点。2021年ASCO会议报告了一项III期随机研究的结果，该研究探讨了放化疗后的辅助化疗是否可以改善局部晚期宫颈癌患者的预后。研究组在同步放化疗后接受4个周期的紫杉醇-卡铂辅助化疗，而对照组不接受辅助化疗。中位随访时间为 5 年。结果显示，研究组和对照组的5年OS分别为72%和71%（HR=0.91；95% CI：0.70-1.@ >18）. 研究组和对照组分别有 63% 和 61% 的患者没有复发，两组的复发模式相似。辅助化疗患者发生不良事件的风险更高。但本研究中只有 24 例 IIIB 期和 IVA 期患者，因此，根治性放化疗后辅助化疗在晚期宫颈癌治疗中的作用有待进一步探讨。

HPV疫苗

HPV疫苗接种已成为消除宫颈癌的重要途径。《期刊》上的一项研究比较了英国 12-28 岁女孩接种二价 HPV 疫苗 ( ) 前后宫颈癌和宫颈上皮内病变 ( , CIN-3）) 的发病率。与接种HPV疫苗的参考队列相比，宫颈癌发病率降低34%（95% CI：25-41），CIN-3发病率降低39%（95% CI：36- 41）；在 14-16 岁接种疫苗可使宫颈癌发病率降低 62%（95% CI：52-71），CIN-3 发病率降低）75%（95% CI : 72-77）; 87% (95% CI: 72-9<@4）, CIN-3 发病率) 12-13 岁接种疫苗后宫颈癌发病率降低 97% ( 95% CI：96-98）。结果表明，HPV 疫苗接种可显着降低宫颈癌和 CIN-3 的发病率，尤其是在 12-13 岁的年轻女性中。这是现实世界中二价HPV疫苗成功降低宫颈癌发病率的第一个直接证据。

子宫内膜癌

-775 是一项 III 期随机对照研究，旨在比较 + 与医生选择的非铂单药化疗（多柔比星或紫杉醇）在晚期/失败的含铂化疗患者中复发性子宫内膜癌的疗效和安全性。结果显示，与化疗相比， + 显着改善了 OS、PFS 和 ORR，无论 ITT 人群和 pMMR 亚组如何。该研究达到了双重主要终点。

2021 年 IGCS 会议介绍了一项 IIb 期多中心、非随机、多平行研究的结果，该研究调查了铂类双药化疗后进展的晚期子宫内膜癌单药治疗的疗效和安全性。A1队列由dMMR/MSI-H患者（108例）组成，A2队列由pMMR/微卫星稳定（-，MSS）患者（156例）组成，A1队列的ORR和DCR为43.5%和 43.5%，分别。55.6%；而 A2 队列的 ORR 和 DCR 分别为 14.1% 和 34.6%。5.5%（16 例）患者因治疗相关的不良反应停止治疗。该研究显示在 dMMR/MSI-H 和 pMMR/MSS 晚期/复发性子宫内膜癌中均具有良好的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性和可控的不良事件。无论一线治疗线数多少，对dMMR或pMMR型子宫内膜癌患者均有效，dMMR/MSI-H患者的ORR优于pMMR/MSS患者。

外阴癌

-158 是一项非随机、多中心、开放标签的 II 期研究，评估 在晚期罕见肿瘤中的疗效和安全性，无论 PD-L1 表达状态如何。其中，派姆单抗单药治疗外阴癌的疗效和安全性结果将在2021年SGO年会上公布。该研究共纳入 101 名外阴癌患者。结果表明， 在外阴鳞状细胞癌患者中表现出持久反应，ORR 为 10.9%，中位 DOR 为 20.4 个月。在 PD-L1 阳性和阴性患者中，派姆单抗均显示出良好的抗肿瘤活性，ORR 分别为 9.5% (95% CI: 4.2–1)，7.9） 和 28.6%（95% CI：3.7–71.0）。

总之，随着一系列重要研究成果的发表，妇科肿瘤治疗将进入一个新阶段。还有许多重要的研究正在进行中，结果值得期待。

专家简介

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吴玲英教授

国家肿瘤中心/中国医学科学院肿瘤医院

妇科肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员

中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员

全国抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

中华医学会妇科肿瘤分会常务委员

中华医学会北京分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

中国妇幼保健协会常务理事

擅长卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的综合治疗，包括手术、化疗、靶向治疗。

元华

中国医学科学院肿瘤医院妇科肿瘤学博士

2016年毕业于北京大学医学院

2016年8月至今在中国医学科学院肿瘤医院妇科肿瘤科工作。