【肿瘤资讯】乳腺癌内分泌治疗亮点汇总——创新药物研究系列

美国癌症研究协会 (AACR) 年会是全球肿瘤科学领域最具影响力的盛会。从人口科学和预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学宣传，AACR 年会展示了世界各地癌症研究机构的卓越表现。2022 AACR 年会将于美国时间4.8-4.13 举行。最近发布了一些摘要。本期内容【肿瘤资讯】为你总结了乳腺癌内分泌治疗的亮点——创新药物研究系列！

一种针对癌基因的新型小分子在野生型和突变型 ER 阳性乳腺癌中表现出抗肿瘤活性[1]

大多数雌激素受体阳性乳腺癌 (ER+BC) 在初始内分泌治疗期间是敏感的，然后许多患者最终发展为耐药性 (TR-BC) 并发展为无法治愈的转移性乳腺癌。在 BC 中过表达的 ER 共调节因子促进组成型、配体非依赖性和配体依赖性信号传导，从而驱动肿瘤生长、治疗抗性和转移。富含脯氨酸、谷氨酸和亮氨酸的蛋白质 1 ( ) 是一种已知的协同调节因子，在内质网相关的致癌功能中起关键作用。BC 中的失调表达是 BC 存活率低的预后指标。

鉴于缺乏直接靶向的小分子抑制剂，研究人员进行了大规模肽库筛选并确定了新的靶向肽抑制剂（PIP1）。研究人员证明 PIP1 直接与其相互作用，促进其降解并可能体外阻断致癌功能 采用创新的拟肽技术，合成了几种PIP1衍生物作为小分子抑制剂（乳腺上皮细胞. 通过克隆形成和体外侵袭试验评估体外活性。

结果证实，在 BC 细胞中使用敲低可显着降低活性，表明靶标特异性。此外，MST 和生物素下拉证实与 . 使用 ER + WT、mtER（突变 ER）和 TR-BC 细胞系，表现出抗增殖作用和降低侵袭性。使用印迹分析的机制研究证实，结合有助于其通过蛋白酶体途径降解。因此，治疗减弱了介导的降解。分析证实治疗降低了靶基因的表达。分析表明，治疗改变了与雌激素反应、细胞周期和凋亡途径相关的基因的表达。细胞周期分析表明，治疗促进了 BC 细胞系的 S 期停滞。使用 ER+WT 的 Ki67 染色表明肿瘤增殖显着减少，离体 mtER 和 PDX 肿瘤组织。此外，体内 (20 mg/kg/IP) 治疗显着降低了 ER+WT、mtER 和 mtER 患者衍生的异种移植 BC 小鼠模型中的肿瘤进展。

研究人员使用体外、离体和体内模型的结果表明，一流的抑制剂可抑制致癌信号，并可作为 ER+、mtER 和 TR-BC 的潜在治疗分子。

在 ER+、PR+ 乳腺癌骨转移的患者衍生异种移植物 (PDX) 模型中使用抗孕激素靶向孕酮受体 (PR) [2]

(ONA) 是一种孕激素受体 (PR) 拮抗剂，可阻断 PR 介导的 DNA 转录。ONA 目前正在转移性乳腺癌 (MBC) 以及其他激素依赖性癌症中进行评估。近期，细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗，扩大了激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌的治疗选择。癌症。此外，选择性 PI3K 抑制剂 (ALP) 已被批准用于治疗突变的内分泌耐药 MBC。本研究的目的是评估 ONA 联合氟维司群 (FUL) 和 (PAL) 或 ALP 在针对 ER 和 PR 阳性乳腺癌建立的不同 PDX 模型中的疗效。

PDX 模型是从患有原发性肿瘤或在内分泌治疗中进展的肿瘤患者的骨转移活检中建立的。通过免疫组织化学 (IHC) 和免疫印迹 (WB) 在 17 个 PDX 模型中分析 ER 和 PR 表达。在 2 项 ER+/PR+ PDX 研究中测试了作为单一药物或与 FUL 和 PAL 组合的抗肿瘤活性，并在 1 项突变 PDX 研究中测试了与 ALP+FUL 组合的抗肿瘤活性。分别通过 WB 和原位邻近连接测定 (PLA) 分析治疗肿瘤中 PR 和 ER-PR 相互作用的磷酸化。

在原发性乳腺癌建立的 1/9 PDX 和骨转移建立的 4/8 PDX 中发现了 PR 表达。在 2 个骨转移灶 PDX 中检测到 ONA 体内活性：PDX（PR 低）和（PR 高）。表现为基因扩增和基因激活突变。在低 PR PDX 中，ONA 单药治疗和联合治疗均无效。相反，在 PR 高表达的 PDX 中，ONA 单药治疗减少了肿瘤的生长。与 FUL+PAL 相比，ONA+FUL+PAL 组合的抗肿瘤活性显着增加，并且大多数异种移植物显示肿瘤消退。PR 和磷酸化 PR 的表达在 FUL、ONA + FUL 和 ONA + FUL + PAL 治疗的肿瘤中受到抑制。在 ONA+FUL±PAL 处理的异种移植物中，通过原位 PLA 测定分析的 ER 和 PR 之间的相互作用受到抑制。最后，ONA+FUL+ALP三联疗法也能提高疗效，明显高于FUL+ALP组合。正在对处理过的异种移植物进行分析，以确定不同处理组中的转录组变化。

总之，该研究表明，在具有高 PR 表达的 MBC 衍生 PDX 模型中，ONA 改善了对 CDK4/6 或 PI3K 抑制剂内分泌治疗的反应。

/2 抑制剂联合 CDK4/6 抑制剂可降低内分泌耐药性乳腺癌的生长和转移[3]

已经开发了各种内分泌疗法，例如选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、选择性雌激素受体下调剂 (SERD) 和使用芳香酶抑制剂 (AI) 的配体竞争。他莫昔芬 (TAM) 和 AI 是绝经后女性雌激素受体阳性早期乳腺癌最常用的辅助药物。尽管他莫昔芬和 AI 具有相对安全性以及显着的抗肿瘤和化学预防活性，但许多有反应的乳腺肿瘤最终会产生耐药性和复发。目前，许多潜在的耐药分子事件是已知的，肿瘤微环境越来越被认为是疾病进展多个阶段的关键因素，尤其是局部耐药、免疫逃逸和远处转移。先前的工作表明，乳腺癌细胞与基质细胞之间的串扰分泌的关键分子和细胞参与者可以调节乳腺癌的肿瘤生长和转移过程。在本报告中，我们使用已建立的耐内分泌乳腺癌 (ERBC) 细胞和 ESR1 突变细胞 (and) 中的细胞因子抗体阵列筛选癌细胞和成纤维细胞之间的串扰中的分泌因子，发现在成纤维细胞中高度上调。

为了研究当前临床情况对内分泌耐药性乳腺癌的潜在影响，研究人员使用 /2 抑制剂、他莫昔芬 (SERM)、氟维司群 (SERD) 和 CDK4/6 抑制剂（ 和 ) 进行了高通量细胞筛选。 -与ERBC细胞和成纤维细胞一起培养。值得注意的是，ERBC细胞活力降低，而他莫昔芬和氟维司群的组合增强了ERBC细胞生长的抑制作用。研究发现，与单药治疗相比，或联合治疗显着抑制ERBC细胞生长和迁移。与 CDK4/6 抑制剂联用的抑制作用高于与他莫昔芬或氟维司群联用。此外，联合 CDK4/6 抑制剂可减少 ERBC 细胞迁移并促进细胞凋亡。

因此，本研究提供的证据支持 CDK4/6 信号通路的功能抑制有可能规避 ERBC 生长和转移的假设。

参考

[1] 安，曼，等人。野生型和ER-中的抗。2022 AACR 绝对 648.

[2] Lehr, , Léa 等人。(PR) 与 (ER+) 的 - (PDX)，PR (PR+) 的骨骼。2022 AACR 绝对 649.

[3]，雷夫，金。, /2 in 与 CDK4/6 和 . 2022 AACR 绝对值 650.