晚期肺腺癌患者接受赛沃替尼靶向治疗，12天后患者获得部分缓解（PR）

本例为晚期肺腺癌患者，接受了多线化疗、免疫治疗等。检测到MET扩增后，用靶向治疗仅12天后出现部分缓解（PR）。至末次随访时，患者已接受西沃替尼治疗6个多月，病情得到良好控制和耐受。本案例由西安交通大学第一附属医院梁轩教授提供，请西安交通大学第一附属医院姚宇教授点评。

案例介绍

▌一般信息

性别男。

年龄：58岁。

主诉：咳嗽咳痰2周以上。

▌病史回顾

2020年3月，患者无明显咳嗽原因，早上明显，无明显痰液、胸闷、气短、胸痛、发热，未予重视。后来痰里出现血丝，断断续续服用“阿莫西林”，没有缓解。

2020年3月14日，患者住进西安高新医院，做胸部CT：右肺上叶不规则偏心厚壁空腔，伴有肺门淋巴结肿大，双肺多发淋巴结，提示右上肺有新生物，考虑恶性肿瘤，多发转移是可能的。肝脏有多个低密度灶，必要时建议增强扫描。

2020年3月23日，患者在陕西省第三人民医院接受肺活检。病理：“右肺穿刺”低分化腺癌。免疫组化：P40 (-), P63 (-), CK7 (-), TTF-1 (+), ( +), Ki67 (30%)。

基因检测结果：EGFR、ALK、BRAF 野生型、EGFR(-)、ALK(D5F3）(-)、BRAF(-)、PD-L1(TPS 80%)、PD-L1 22C3(TPS 60 %）。

2020年3月24日和2020年4月14日，患者接受了2个周期的培美曲塞+卡铂（PC方案）。

2020年5月6日复查胸部CT：1.右肺上叶胸膜下肿块有空洞，右肺肺门区多发结节，范围与上一个（2020 年 3 月 19 日）略微缩小。2.双肺多发转移瘤，比以前大；双肺多发片状、网格状高密度影，考虑炎症性病变。3.纵隔和右肺门多发肿大淋巴结影，比以前小。4.肝脏多发囊肿。化疗2个周期后，疗效评价为疾病稳定（SD），但部分病灶有增大的趋势。

2020年5月8日，治疗方案调整为贝伐单抗+PC化疗。

2020年6月17日复查CT显示病灶扩大。考虑到病情进展，将治疗调整为白蛋白结合型紫杉醇+卡铂（AC方案）联合派姆单抗2个周期。疗效评价为2个周期后部分缓解（PR），然后继续免疫联合化疗2个周期。

2020年11月，开始使用派姆单抗维持治疗。

2020年12月5日复查胸部CT示：右上叶后段高密度斑块，体积较前大，实性成分增多；右肺肺门影增大，纵隔淋巴结影稍大；双肺有肺气肿迹象。

▌诊断与治疗

随后，患者被西安交通大学第一附属医院收治，完善相关检查，结合影像学综合评估，考虑疾病进展（PD）。

入院诊断：右上叶恶性肿瘤（腺癌，Ⅳ期）伴有淋巴结转移、肺转移和骨转移。

既往史、个人史、家族史：无。

体检：T 36.0℃，P 70次/min，R 20次/min，Bp 155/。精神正常，右肺中下野叩诊沉闷，右肺呼吸音低，未闻及干湿罗音。保密检查未见明显异常。双下肢不肿。

实验室检查：肿瘤标志物：CEA 71.5ng/mL、226U/mL、90.94U/mL，其他一般正常。

图1：2021年7月27日、2021年8月10日、2021年12月2日胸部CT扫描结果

该病例是一名曾在国外医院接受过治疗的肺腺癌患者。基因检测结果为EGFR、ALK、BRAF野生型，PD-L1高表达。先后接受化疗、免疫治疗联合化疗、免疫维持治疗。病情再次进展后转入我院（西安交通大学第一附属医院）。

患者再次接受免疫治疗联合化疗，但因免疫治疗出现不良反应而停止免疫治疗，继续化疗1个周期。影像学评估显示疾病进展，基因检测显示 MET 扩增，因此她接受了 治疗。仅仅12天后，疗效评估发现肿瘤达到了PR。至末次随访，患者已接受西沃替尼治疗6个多月，病情控制良好，未见明显不良反应。

案例提供者

梁轩教授：MET扩增检测为患者精准治疗提供指导

MET通路异常以各种形式存在于非小细胞肺癌（）中，包括MET过表达、MET扩增、外显子跳跃突变和MET融合。其中，MET扩增既可以作为一级驱动基因，也可以作为二级/共驱动基因。原发性MET扩增发生率为1%-5%[1]；继发性MET扩增多发生在EGFR-TKI治疗耐药后，第一/二代EGFR-TKI耐药发生率为5%-21%[2-3]，第三代EGFR-TKI耐药后发生率TKI 为 15%-30%[4-5]。此外，第二代和第三代 ALK-TKI 和其他 TKI 如 RET-TKI 也报告了二次 MET 扩增。

目前，MET扩增检测已被国内外多个指南一致推荐，如国家综合癌症网络（NCCN）[6]和中国临床肿瘤学会（CSCO）[7]。在2021版CSCO诊疗指南[7]中，MET扩增检测被列为II级推荐（2B类证据）；2021版分子病理学检测临床实践指南[8]也将MET扩增纳入扩展基因检测范畴。

该病例最初对基因检测呈阴性，但不含 MET。连续化疗及免疫治疗联合化疗后，治疗效果不理想。转入我院后，患者免疫联合化疗进展后进行MET基因检测，发现MET扩增。给予高选择性 MET 抑制剂 后，肿瘤迅速消退，在短短 12 天内达到 PR。此后，患者病情稳定，至末次随访时，已接受西沃替尼治疗6个多月，耐受性良好，治疗过程中未出现明显不良反应。

本例患者在免疫治疗联合化疗取得进展后出现MET扩增。既往研究表明，MET扩增与靶向治疗耐药有关，是否也会引起免疫治疗耐药，值得进一步研究和探索。此外，这种情况下的治疗过程强调了 MET 扩增测试的重要性。除了EGFR、ALK等驱动基因外，临床医生在治疗肺癌时也不能忽视MET扩增的检测。尤其是在化疗、免疫治疗等治疗无效时，更要考虑基因检测是否有遗漏。准确的检测有助于精确治疗并最大限度地提高患者利益。

专家评论

姚宇教授：MET扩增患者，后治疗可迅速缓解

西安交通大学第一附属医院中国抗癌协会发起的罕见突变门诊，作为西北地区第一家，已收治了数十例罕见突变病例，尤其是MET异常难治无效的患者在过去。最新的节目取得了不错的效果。

上述病例此前曾接受过化疗、免疫治疗等多线治疗。在检测到MET扩增后，他们接受了MET-TKI 靶向治疗，仅12天就达到了PR。到最后一次随访时，他已经用西沃替尼治疗了6个多月，病情得到了很好的控制和耐受。从本例可以看出，对于MET扩增的患者，接受多线治疗后，起效快、缓解持久、安全性好，为此类患者的治疗提供了参考。

事实上， 对 MET 扩增/MET 过表达的初步疗效已在临床研究中得到证实。一项研究 [9] 表明，对于第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药和 MET 扩增的患者，无论突变如何，塞沃替尼 + 奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为 64%-67%，中位无进展生存期（PFS）约为 10 个月。由于缺乏标准治疗，奥希替尼耐药多线治疗加MET扩增，萨瓦替尼+奥希替尼治疗仍能带来30%的ORR和5.4个月的中位PFS。

此外，中心作为主要研究点之一，参与了奥希替尼+萨瓦替尼治疗MET扩增EGFR-TKI耐药的中国注册研究（研究），以及奥希替尼+萨瓦替尼治疗的全球注册研究MET扩增/过表达对奥希替尼耐药的（研究）正在进行中，让我们拭目以待。

对于原发性 MET 扩增/过表达，目前的临床经验有限。以往的研究[10,11]表明MET-TKI单药治疗对原发性MET扩增有一定作用，但效果并不理想。此外，一项研究[12]探讨了MET-TKI联合免疫治疗对MET扩增/过表达的疗效，结果表明虽然PFS和OS有临床上有益的信号，但ORR获益有限，仍需进一步研究在大样本研究中的进一步探索。

目前，由上海交通大学附属胸科医院吕顺教授领衔的中国局部晚期或转移性EGFR野生型MET异常的联合治疗研究正在进行中。我们期待这项研究结果的发表，这将为 MET 异常的患者带来更好的治疗选择。

专家简介

姚宇教授

专家简介

梁轩

参考：

[1] A，F，欧思，博士。肺中的 MET :Will Be MET?J .2017 Jan;12(1):15-26.doi:10.1016 /j.jtho.2016.1 0.014.

[2] G, GC-MET 用于非细胞肺[J]. 意见 .2018;27(4):363-375.

[3] Bean J, C, Shih JY, et al. MET 与或在 EGFR 肺与 to 或 [J]. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(52):-7.@ >

[4] SS, Y, Zhou C, et al. 到行：来自 III .2018 ESMO 的数据。.

[5] 王毅，李立，韩如，等。by next-for with MET to [J]. 肺.2018;118:105-110.

[6] 2021年版中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南。

[7]NCCN 在：非细胞肺（1.2022)。

[8] 非小细胞肺癌分子病理学检测临床实践指南（2021年版）。

[9] V，Ji-Youn Han，等。加在 EGFR-,MET-,non-cell 肺上 EGFR : from a, open-, 1b [J]. .2020;21(3)@ >:373-386.

[10] Moro- D、N、Pérol M 等人。在 c-MET-或 ROS1- 中：AcSé II .Ann .2019;30(12):1985-1991.

[11] Wolf J, Seto T, Han JY, 等。在 MET 外显子 14- 或 MET- 非细胞肺 .N Engl J Med.2020;383(10):944-957.

[12] E，等人。并且加上 EGFR 野生型非细胞肺 .2020 WCLC。FP76.03.