中国药监局传来突变的晚期卵巢癌患者一线维持治疗有啥区别？

正文 | 菠萝

(一）

今天，期待已久的消息从国家食品药品监督管理总局传来：PARP抑制剂奥拉帕尼（商品名：）获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

该批文主要以代号为国际3期对照临床试验。结果一年多前就公布了，发表在顶级的《新英格兰医学杂志》上，非常了不起！

最重要的图片是这张：

看这种生存曲线，普通人只需要记住一件事：两条曲线相距越远，新药带来的进步就越大。显然，奥拉帕利没有服用安慰剂。

总体而言，与安慰剂组相比，奥拉帕尼组的无进展生存期显着延长，疾病进展或死亡风险降低了 70%！

对于卵巢癌这种容易复发的疾病，奥拉帕尼的出现终于给BRCA突变亚型患者带来了希望。美国于2018年12月批准了这一适应症，近一年后，中国一线卵巢癌患者终于可以从中受益。

幸运的是，奥拉帕尼早已在中国上市，因为这并不是奥拉帕尼在中国获批的第一个迹象。2018年8月，奥拉帕尼在中国上市，是30年来中国首个卵巢癌靶向药物上市。

只是去年批准的第一个适应症是复发性卵巢癌的维持治疗，而现在批准的第二个适应症是新诊断卵巢癌的一线维持治疗。这一次，适用人群扩大了很多。

一线维持治疗和复发维持治疗有什么区别？请参阅下图以获得更清晰的视图：

(二）

在妇科肿瘤中，卵巢癌是最令人头疼的类型之一，因为它容易复发。

尽管约 75% 的卵巢癌患者属于对化疗（铂类）敏感的亚型。也就是说化疗药物+手术一开始效果很好，可以达到部分缓解甚至完全缓解，但往往会有肉眼看不见的残留癌细胞。停药一段时间后，可能会复发。

研究发现，在手术和化疗后没有进一步治疗的情况下，一半的患者平均在一年左右会复发。

正因为如此，卵巢癌的 5 年生存率并不理想，徘徊在 38% 左右。

该怎么办？

一种方法是尝试在手术和化疗后增加一个新步骤：维持治疗。

维持治疗的目的是杀死残留的癌细胞，尤其是那些肉眼看不见的癌细胞。如果维持治疗成功，可显着降低复发率，延长患者生存时间，甚至达到临床治愈。

对于新诊断的 BRCA 突变卵巢癌，临床研究已无可争议地证明，奥拉帕尼等 PARP 抑制剂是非常有效的维持治疗选择。

如前所述，奥拉帕尼组的无进展生存期明显长于安慰剂组。安慰剂组数据为13.8个月，而奥拉帕尼组经过三年半的随访，仍有一半以上的患者没有疾病进展！

从另一个角度来看，仅在第三年比较时，奥拉帕尼组高达 60% 的患者保持无进展，而安慰剂组仅为 27%。

奥拉帕里带来了这些在晚期卵巢癌中闻所未闻的数字。无疑是革命性的突破。

值得注意的是，奥拉帕尼之所以能成为很好的维持治疗药物，除了疗效好之外，另一个重要属性是副作用少。

因为维持治疗通常需要很长时间，如果药物有强烈的副作用，不能长期使用，患者会被迫停药。由于这个原因，许多化疗药物不能始终用于维持治疗。

临床研究发现，奥拉帕尼具有良好的安全性，很少有患者因不耐受而停药。最常见的副作用是恶心、疲劳/虚弱、呕吐、贫血和腹泻，但通常并不严重。

效果好，副作用可控。这两个最重要的特性为奥拉帕尼在世界各国的上市铺平了道路。

(三）

为什么要特别限制 BRCA 突变卵巢癌？

因为研究发现，以奥拉帕尼为代表的PARP抑制剂单独使用对这种亚型卵巢癌效果最好。最近的研究表明，奥拉帕尼等PARP抑制剂的疗效不仅限于BRCA突变的患者，但尚未批准相应的适应症。

我多次说过，出于生物学原因，具有 BRCA 突变的癌细胞对 PARP 抑制剂特别敏感。专业上，这种现象被称为“合成杀伤力”。

合成杀伤力是什么意思？

简单地说，如果一个细胞中至少需要一种蛋白A和蛋白B，那么对于缺乏蛋白A，然后失去蛋白B功能的细胞，它们就不能生长，甚至会导致死亡。这种现象被称为“合成杀伤力”。

例如，对于普通人来说，至少需要一条内衣和外裤。对于不穿外裤的同志来说，内衣尤为重要。如果再脱掉内裤，你就不能出门，甚至会羞愧而死。这种现象被称为“合成杀伤力”。

BRCA 和 PARP 是具有这种关系的两种蛋白质。

它们都是负责修复细胞中 DNA 的重要蛋白质。细胞不能同时失去BRCA蛋白和PARP蛋白的功能，否则DNA会完全无序而死亡。

研究发现，一些卵巢癌细胞在其生长过程中已经携带了 BRCA 突变，当这些癌细胞遇到 PARP 抑制剂时，它们会难看地死去。

相反，当正常细胞遇到PARP抑制剂时，它们不会受到明显影响，因为它们仍然具有正常的BRCA功能。

(四）

毫无疑问，奥拉帕尼将给BRCA突变的晚期卵巢癌患者带来诸多惊喜。

其他患者是否可能受益？

一些！

BRCA突变肿瘤分布广泛，不仅有卵巢癌，还有乳腺癌、胰腺癌等。研究发现，奥拉帕尼对这些癌症也有好处。

事实上，在 2018 年初，由于数据出色，FDA 批准 用于治疗具有遗传性 BRCA 突变的晚期乳腺癌。

而今年早些时候，奥拉帕尼治疗BRCA突变胰腺癌的III期临床试验也取得了成功！

在代号为 POLO 的试验中，奥拉帕尼被用作携带遗传性 BRCA 基因突变的胰腺癌患者的一线维持治疗，导致对照组的中位无进展生存期为 3.8 个月，增加到 7.4 个月，几乎翻了一番。

这是第一个在胰腺癌 III 期临床试验中证明疗效的 PARP 抑制剂。

这些发现不仅给患者带来了希望，同时也提出了一个重要的话题，准确诊断的重要性！

由于 PARP 靶向药物对 BRCA 突变的肿瘤特别有效，因此从现在开始对卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌患者进行诊断后检测 BRCA 突变将非常重要。如果您确实有 BRCA 突变，则应考虑使用 PARP 抑制剂，例如奥拉帕尼。

下一个大的研究方向是奥拉帕尼与其他药物的联合使用。

理论上，奥拉帕尼联合抗血管生成药物（如贝伐单抗），或联合免疫药物（如PD-1/PD-L1抑制剂），均可能达到1+1>2的效果。

除了奥拉帕尼之外，还有几种作用机制相似的PARP靶向药物，如尼拉帕尼、鲁卡帕尼等，它们也在进行各种临床试验，包括在中国。相信随着科学家和医生对PARP抑制剂的了解越来越多，PARP抑制剂的使用会更加精准。

此外，奥拉帕尼成功入选最新的国家医保药品目录，这对于晚期卵巢癌患者群体来说是一个非常重要的好消息，将会有越来越多的人从中受益。

向生命致敬！

*本文旨在普及抗癌新药背后的科学，不是药物宣传材料，也不是治疗方案推荐。疾病治疗方案指导，请到正规医院治疗。

参考

1. 与 . N Engl J Med。2018 ;379(26):2495-2505.

2. 用于带有 BRCA 的 in。新的 。2017 年 6 月 4 日

3. DNA- 和 . N.英格兰。J.医学。2015 373, 1697–1708.

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