【香樟推文】仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因教授团队与荷兰癌症研究所Rene实验室实验室实验室

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秦文新教授团队、翟波教授团队、周卫平教授团队、荷兰癌症研究所Rene实验室的研究成果发表。

2021年7月21日，国际知名期刊杂志封面论文在线发表。团队与荷兰癌症研究所Rene实验室的合作研究成果“EGFR of to（EGFR的反馈激活限制了乐伐替尼在肝癌中的疗效）”为乐伐替尼耐药的晚期肝癌患者探索了新方法. 潜在有效的治疗方式。

该文的共同第一作者为金浩杰副研究员、施耀平主任医师、研究员陆媛媛、袁生贤副主任医师；任教授、秦文新研究员、翟波主任医师、周卫平主任医师为联席通讯员。上海肿瘤研究所、仁济医院癌基因及相关基因国家重点实验室为第一完成单位。

图1：2019年秦文新副主任陪同任教授参观仁济肿瘤介入科

我国晚期肝癌药物治疗现状

肝癌的主要突变不能作为有效的药物治疗靶点。

根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）发布的最新全球肿瘤统计数据，中国肝癌发病率占全球的45.3%，全球死亡人数占47. 1% ( 2020）。随着非酒精性脂肪肝( )和肥胖症的增加，肝癌在欧美呈上升趋势。

由于肝癌早期症状隐匿，进展迅速，约80%的肝癌患者一经确诊已进入中晚期，失去手术切除的机会，5年生存率低于18 %。尽管介入医学的蓬勃发展为失去手术切除机会的肝癌患者带来了治愈的新希望，但介入治疗与手术切除一样，只能最大限度地解决或控制现有肿瘤，不能抑制或抑制或控制现有肿瘤。切断肿瘤的复发。和转移，肝癌的真正“治愈”仍依赖于高效低水平的全身药物治疗。

因此，为晚期肝癌患者开发更多的新技术、新药，寻求更精准有效的治疗，一直是临床和基础研究的重点。遗憾的是，肝癌的主要突变（如TP53、和TERT启动子等）缺乏成药性（ ），不能作为有效的药物治疗靶点。

索拉非尼结束了肝细胞癌缺乏有效药物治疗的历史。虽然乐伐替尼的疗效有所改善，但仍不能令人满意。

2008年，索拉非尼的问世结束了肝细胞癌缺乏有效药物治疗的历史，但该药物相对较低的客观缓解率和严重的药物副作用使其难以得到医患双方的高度认可。

10年后，乐伐替尼被批准为肝细胞癌的第二一线治疗药物。与索拉非尼相比，乐伐替尼更符合亚洲人群肝癌的特点，且药物副作用相对较轻，一经推出就备受肝癌患者的期待和青睐。

是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（1-3）、成纤维细胞生长因子受体（-4）、血小板衍生生长因子受体）体α()、KIT和RET。

全球多中心III期研究证实，乐伐替尼的总缓解率（ORR：24%）显着高于索拉非尼（ORR：7%），主要终点总生存期（OS）为非劣效对索拉非尼。菲尼。2021年5月，乐伐替尼纳入国家医保，降价80.7%，从而确保更多肝癌患者有机会受益于乐伐替尼治疗。

但需要注意的是，由于肝癌异质性高，易对乐伐替尼、瑞戈非尼等多激酶靶向药物产生耐药性，其治疗效果仍不能令人满意。因此，寻找分子标志物、乐伐替尼耐药或无效的机制以及潜在的联合治疗靶点，以最大限度地发挥乐伐替尼的临床治疗效果，已成为重要的研究方向之一。

吉非替尼联合乐伐替尼基础研究

在荷兰癌症研究所Rene教授和秦文欣教授的指导下，仁济医院上海肿瘤研究所金浩杰副研究员，通过-Cas9高通量功能基因筛选技术，发现敲除表皮生长因子受体(EGFR) 可以改善肝癌。细胞对乐伐替尼的药物敏感性。

进一步的分子机制研究表明，乐伐替尼抑制肝癌细胞中的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键酪氨酸激酶受体（RTKs）后，EGFR可以反馈激活其下游的PAK2-ERK5信号通路及其常见的下游MEK1/2-与 FGFR 相关的 ERK1/2 信号通路。即使在连续给药的情况下，肝癌细胞仍然具有很强的存活和增殖能力。乐伐替尼与EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）联合应用后，FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路同时被阻断，肝癌细胞增殖明显受到抑制，细胞凋亡明显增强。

接下来，金浩杰等人。通过构建小鼠肝癌异种移植模型和基因工程小鼠原位肝癌模型进一步证实，EGFR抑制剂与乐伐替尼联合应用对EGFR高表达肝癌模型具有显着的杀伤作用（图2）。-4）。

图2. -Cas9高通量筛选技术证实EGFR是乐伐替尼在肝癌中的协同致死靶点

图3.乐伐替尼和EGFR抑制剂在体内外对EGFR高表达肝癌细胞的协同致死作用

图4. EGFR-PAK2-ERK5反馈激活限制了肝癌细胞对乐伐替尼的敏感性

目前，吉非替尼等EGFR抑制剂已广泛应用于癌症患者。多项早期临床研究表明，EGFR抑制剂厄洛替尼单药耐受性良好，但肝癌的疾病控制率非常有限。此外，一项针对肝癌的大规模III期随机双盲安慰剂对照试验结果显示，索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期肝癌无明显获益。

在这项研究中，金浩杰等人。还发现EGFR抑制剂并没有提高肝癌细胞对索拉非尼的药物敏感性。这可能与索拉非尼无法抑制FGFR家族有关。因此，作者推测乐伐替尼可能通过抑制 FGFR 和 EGFR 抑制剂发挥协同致死作用，而 FGFR 特异性抑制剂（和）与 EGFR 抑制剂联合的协同作用进一步验证了这一假设。

众所周知，为了克服单一应用靶向药物或免疫检查点抑制剂疗效不佳的弊端，近年来靶向药物联合免疫治疗（如乐伐替尼+派姆单抗；贝伐单抗+阿替尼利妥珠单抗等）相继出现。在肝癌治疗方面取得突破，成为一线治疗推荐，显着提高肝癌的客观缓解率。

有趣的是，本研究显示，与乐伐替尼单药治疗相比，吉非替尼联合治疗后肿瘤中NK细胞和CD8+T细胞的浸润明显增强，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的比例明显降低。，提示二者联合治疗具有重塑肝癌免疫微环境的潜力，为后期探索二者联合治疗提供理论依据。

吉非替尼联合乐伐替尼的探索性临床研究

本研究共纳入 12 例 EGFR 高表达和乐伐替尼治疗后进展的肝癌患者。结果显示，吉非替尼联合使用后药物不良反应无明显叠加，4例患者达到部分缓解（PR），4例快速进展患者治疗后病情稳定（SD），ORR达到33%。整体效果令人印象深刻。灵感（见图片5）。

值得注意的是，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心也在进行 I 期临床试验。12例头颈部肿瘤患者接受西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体）联合乐伐替尼治疗。客观反应率为67%。提示EGFR抑制剂联合乐伐替尼可能在肝癌以外的其他肿瘤中也有重要的临床应用前景。

图5. 肝细胞癌患者对乐伐替尼联合吉非替尼的反应

截至目前，上海仁济医院肿瘤介入科仍在招募EGFR高表达、乐伐替尼耐药的肝癌患者进行联合治疗试验，以更大样本量准确观察联合治疗的安全性和有效性。和评估。

翟波教授认为，随着后续单中心和多中心临床试验数据的不断完善，有理由相信，首创的两种靶向药物联合治疗模式，必将为更多肝癌患者带来希望和希望。 .

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