阿斯利康发布奥希替奥希替尼EGFR突变合并CNS转移患者的真实世界

2019年欧洲肿瘤学会（ESMO）已经在西班牙巴塞罗那拉开帷幕。在众多重磅研究成果中，该研究即将公布的最新总生存期（OS）数据让奥希替尼（）再次成为人们关注的焦点。. 与第一代靶向药物吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼显着延长了患者的无进展生存期（PFS）。同时，阿斯利康官网宣布，奥希替尼在一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（）中取得了阳性OS结果。此外，奥希替尼对EGFR突变和中枢神经系统（CNS）转移的患者也表现出优异的疗效，并且还有效地预防了CNS转移的发生。在这次 ESMO 大会上，奥希替尼在 EGFR 突变和 CNS 转移患者中的真实世界研究也将发布。未来，奥希替尼将为EGFR突变和中枢神经系统转移的患者带来更多惊喜。

中枢神经系统是晚期转移的主要部位之一，非常常见。约 20% 的 EGFR 突变患者在诊断时已经发生 CNS 转移，约 40% 的患者在 TKI 治疗期间发生 CNS 转移。更重要的是，CNS转移患者预后极差，2年OS率仅为8%。与其他恶性肿瘤相比，中枢神经系统转移的发生率更高，对患者危害极大，严重影响患者的生存获益和生活质量。目前，手术、内科、放疗等多学科综合治疗一直是脑转移患者的核心治疗策略，但疗效并不理想，中位OS​​仅为16个月，而脑膜转移患者的OS更差，只有4.@ >5个月左右。这是由于血脑屏障的存在，血脑屏障是大脑特有的生理结构，因此全身治疗的疗效较差。直到现代小分子靶向药物的问世和快速发展，肺癌脑转移瘤的治疗效果有了显着提升，这也促使大家重新思考血脑屏障与小分子靶向药物的关系。

随着EGFR TKI的快速发展，具有更高特异性、更高血脑屏障穿透率、能够克服耐药性的第三代EGFR TKI奥希替尼一经问世就受到了研究人员的高度期待。临床前研究表明，奥希替尼具有良好的血脑屏障通透性，可达到较高的颅内药物浓度。因此，奥希替尼对EGFR突变和中枢神经系统的患者疗效更好。

来自现实世界奥希替尼治疗中枢神经系统转移瘤的声音——研究（）

约20%～30%的EGFR突变阳性晚期患者在确诊时就被诊断为CNS转移，CNS转移与患者预后不良密切相关。奥希替尼是第三代不可逆口服 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效选择性地抑制 EGFR 敏感和 EGFR 突变。此前，临床试验已证明其对EGFR突变阳性的中枢神经系统转移患者具有良好的疗效。该研究是目前最大的真实世界研究，旨在探索奥希替尼对 EGFR 突变患者的疗效。在今年的 ESMO 大会上，该研究发布了其 CNS 亚组分析的数据。

该研究是一项开放标签、国际多中心研究，旨在评估奥希替尼的疗效和安全性。研究纳入标准为 IIIB/IV 期、WHO PS 评分 0-2、EGFR 阳性、既往 EGFR TKI 治疗、无症状的 CNS 转移患者被允许入组。主要终点为OS，次要终点为PFS、客观缓解率（ORR）、治疗终止时间（TTD）等。本研究是目前规模最大的评价奥希替尼治疗EGFR阳性患者的研究。

从 2015 年 9 月 18 日至 2018 年 10 月 15 日，共有来自 16 个国家的 3015 名患者参加了这项研究，其中 29%（882/3015） 名患者在基线时有 CNS 转移。奥希替尼 80 mg/d。在接受奥希替尼治疗的 882 例基线 CNS 转移患者中，ORR 为 59%，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 TTD 为 11.1 个月（详见下表）。

研究：

奥希替尼在EGFR阳性晚期的临床疗效

研究中，对于EGFR阳性晚期并伴有CNS转移的患者，80mg/d奥希替尼治疗方案可使半数以上患者受益。这一发现重新验证了先前临床研究中奥希替尼对晚期中枢神经系统患者的良好疗效。

并帮助奥希替尼确立EGFR突变联合中枢神经系统转移治疗的核心地位

2018年，一项关于奥希替尼与传统化疗对EGFR突变和中枢神经系统转移患者的疗效比较的研究发表在JCO临床肿瘤学杂志上。疗效明显优于传统化疗。

该研究允许纳入具有 EGFR 突变和无症状或稳定的 CNS 转移的患者。患者按 2:1 随机分配接受奥希替尼（80 mg，口服，qd）或培美曲塞铂类化疗（培美曲塞/m2 联合顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC=5，q3w，最多 6 个周期的双药化疗，然后是培美曲塞单药维持治疗）。最后，对基线时具有可测量和/或不可测量 CNS 病变的患者进行亚组分析，以研究奥希替尼在此类患者中的 CNS ORR，这依赖于颅放射学。

419 名患者参与随机化：奥希替尼，n=279；培美曲塞，n=140；116 名患者有可测量和/或不可测量的 CNS 病变，其中 46 名有可测量的 CNS 病变的患者有 CNS 病变。在数据截止（2016 年 4 月 15 日），在具有可测量 CNS 病变的患者中，奥希替尼组的 CNS ORR 为 70%，而化疗组为 31%（P=0.015）.在具有可测量和/或不可测量CNS病变的患者中，奥希替尼组的ORR为40%，也显着高于化疗组的17%（P=0.014）。铂类双药化疗，在 EGFR 突变和 CNS 转移的患者中，使用奥希替尼的 CNS 缓解持续时间更长（8.9 个月 vs 8.9 个月 vs 5.7 个月），

从临床试验到真实世界研究，研究和研究共同验证了奥希替尼在EGFR阳性晚期中枢神经系统转移患者的二线和后线治疗中具有良好的疗效。此外，研究证实，奥希替尼在中枢神经系统转移患者的一线治疗中具有同样良好的疗效。

在参加研究的初治患者中，基线时有 20% 的 CNS 转移，奥希替尼组有 61 名（22%），标准 EGFR TKI 治疗组有 67 名（24%）。亚组分析显示，在 CNS 转移患者中，与第一代 EGFR TKI 相比，奥希替尼还显着延长 PFS（15.2 个月 vs 9.6 个月，HR=0.47，P ；奥希替尼组的CNS ORR明显优于第一代EGFR TKI（66% vs 43%，P=0.011）。另外，奥希替尼组的CNS进展率标准EGFR TKI组和标准EGFR TKI组分别为20%和39%，奥希替尼显着降低CNS进展风险，对CNS转移有良好的预防作用。

综上所述，随着分子靶向药物研发的快速发展，EGFR TKIs已被证实对EGFR突变的CNS转移患者具有一定的疗效。第三代EGFR TKI奥希替尼对中枢神经系统转移患者特别有效，可选择性作用于EGFR耐药突变和EGFR敏感突变，具有较高的血脑屏障通过率，已被多项临床试验验证。其在中枢神经系统疗效的可靠性和优越性。在2019年ESMO大会上，中枢神经系统转移亚组数据公布，奥希替尼将为EGFR突变和中枢神经系统转移的患者带来更多曙光，再次巩固了奥希替尼在治疗EGFR-TKI进展方面的作用。突变患者的标准治疗状态。