2020版（首版）免疫检查点抑制剂临床应用指南出炉

在当前PD1/PDL1免疫疗法覆盖各类肿瘤快速发展的时代，如何正确使用免疫疗法已成为临床的迫切需求。近日，中国临床肿瘤学会（CSCO）2020（第一版）免疫检查点抑制剂临床应用指南正式发布。多种因素促成了适合中国人群的免疫药物推荐。必学系列！

01、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌

晚期头颈部鳞状细胞癌分为鼻咽癌和非鼻咽癌。①鼻咽癌：由于目前国内外尚无免疫检查点抑制剂获批用于治疗鼻咽癌。现有结果也来自小样本数据，因此免疫治疗鼻咽癌被列为Ⅲ类推荐的最后一线药物，有效率在20%~34%之间。②非鼻咽癌：目前，国家食品药品监督管理总局已批准纳武单抗用于对一线化疗耐药的PD-L1阳性患者的二线治疗，该药也被列为I类推荐。除了二线使用，FDA 批准 与化疗（氟尿嘧啶 + 铂）联合用于晚期初治非鼻咽头颈部鳞状细胞癌患者的一线治疗。形成了“一线化学免疫联合，二线单免疫抢救”的免疫治疗格局。

02、晚期食管癌

对于食管癌，目前的免疫研究仅限于二线治疗。在中国，恒瑞的和已获批用于晚期食管癌的二线治疗，因此被推荐为二线治疗I类。也有成熟的二线数据，但尚未在中国获批，推荐用于II级二线使用。晚期食管癌免疫治疗是“二线单免疫多方竞争者”，期待一线化学免疫适应症落地。

03、非小细胞肺癌

(1）驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌

①对于EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性的患者，免疫单药有效：%、%、ALK0%。目前一线治疗仍以针对性为主。如果考虑免疫和靶向药物的结合，间质性肺炎的发病率会明显增加，所以免疫不适合这些患者的一线治疗！在二线，对于靶向药物耐药的患者，单药免疫的疗效与多西他赛化疗相当，因此单药免疫的二线应用受到限制。而目前一些化学免疫联合用药效果较好，如联合贝伐单抗联合化疗、特瑞普利单抗联合化疗等，均取得了较好的二线疗效。

②对于除EGFR/ALK/ROS1驱动基因以外的其他基因突变，由于数据有限，指南中仅作简要概述：

KRAS联合/LKB1突变可能是免疫弱势人群，而KRAS联合TP53突变很可能成为免疫治疗的优势人群。它是一种调节细胞分裂的基因。研究表明，基因突变组免疫浸润细胞较少，基因突变与PD-L1表达呈负相关[3]。这些结果表明，只有突变可能会降低免疫疗法的功效。最近发表的一项研究报告了 PD-1 抑制剂和驱动突变亚组的结果，截至 2018 年 4 月，共有 551 名患者接受了纳武利尤单抗或派姆单抗治疗，最佳治疗反应为：%、%、%、%、% , %, RET6%, ALK0%。

(2）无驱动突变的晚期非小细胞肺癌

①一线，对于PDL1≥50%的患者，派姆单抗可以作为单药使用，推荐在IA级和I级。但对于PDL1在1%-49%的患者，虽然单-药剂派姆单抗获批，获益不明显，推荐为2A类。

②一线方面，所有驱动基因突变阴性的患者都可以不依赖PDL1表达而接受PD1/PDL1单克隆抗体联合化疗，包括派姆单抗联合培美曲塞+铂、卡瑞珠单抗+培美曲塞+卡铂、阿特珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐单抗，阿特珠单抗联合白紫+卡铂。

③二线方面，单药免疫情况稳定。 推荐用于 I 级， 和 推荐用于 II 级。

④对于III期不可切除的非小细胞肺癌患者，同步放化疗+巩固治疗后推荐I级，IA级。

⑤在辅助治疗方面，虽然目前没有免疫推荐，但已经开展了大量的临床研究（包括、、、-671和IFCT-1401等）。

⑥在新辅助治疗方面，目前还没有明确的免疫推荐，但有很多研究取得了临床结果。单独的术前新辅助化疗和术前新辅助化疗均取得了可喜的 pCR 率（-671、 等，也有 II 期研究已开始曙光，包括，和）。明年有望突破。

04、广泛阶段SCLC

广泛期小细胞肺癌有两种主要的免疫学方法：

（1）PDL1+化疗，联合依托泊苷+卡铂和联合依托泊苷+卡铂，IA级推荐；

（2）后线用药，对于既往化疗耐药的患者，二线及后线均可使用纳武利尤单抗和派姆单抗单药，推荐为III级。 “后线单免”。

05、乳腺癌

乳腺癌的免疫结果令人沮丧。一线治疗和围手术期管理中的免疫接种分别有两个Ⅲ级推荐，相对较弱。推荐阿特珠单抗联合白紫一线治疗晚期PDL1阳性三阴性乳腺癌；帕博利珠单抗+化疗术前新辅助+AC+手术+术后K药辅助9个周期的三阴性乳腺癌围手术期治疗推荐，2A类证据。当然，在注释中，指南也提到了免疫药物联合化疗、放疗、PARP抑制剂、HER2靶向治疗乳腺癌的探索性研究和初步结果。对于乳腺癌，“三阴为主，

06、晚期胃癌

胃癌的免疫数据相当有趣。建议分为三类：

（1）对于MSI-H晚期胃癌，一线II级推荐派姆单抗单抗，胃肠道肿瘤MSI-H常规检测仍有必要。

抗联合化疗。这和我们想把化疗和免疫结合起来覆盖一线的想法有很大不同。让我强调一下。当然，我们看到只给出了三级建议，并不完全清楚。

（3）二线推荐无免疫，三线推荐单药和。胃癌的免疫模式可以说是“特定一线人群，二线”差距，三线单一免疫力，整体偏弱。”

07、晚期肝细胞癌

联合贝伐单抗是晚期肝癌的推荐一线选择。说明中还提到“派姆单抗联合乐伐替尼的研究数据非常有前景，目前正在进行中。国内也有阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的一线尝试。二线肝癌，有三种PD1单药获批，包括、和，形成了“一线免疫联合、二线单免疫、各线结合大势所趋”的免疫布局。

08

晚期结直肠癌

大肠癌的数据主要集中在MSI-H/dMMR等患者人群中。对于一线化疗不耐受、一线化疗耐药、二线化疗耐药的患者，免疫单药总体疗效较好。

09、晚期肾癌

(1）晚期肾透明细胞癌

透明细胞肾细胞癌的治疗基于预后风险水平，免疫推荐强度不同。

1）对于复发风险低的透明细胞肾细胞癌患者，单靶点的地位还是很高的，推荐的靶点免疫联合等级为Ⅱ级和Ⅲ级，包括派姆单抗联合阿西替尼，与阿昔替尼、阿特珠单抗和贝伐单抗联合使用。

2）对于中高危晚期肾透明细胞癌患者，靶标免疫联合成为I类IA类推荐，派姆单抗联合阿西替尼。对于靶向耐药肾细胞癌的二线治疗，纳武单抗为I类和IA类推荐，派姆单抗联合阿西替尼和纳武单抗联合易普利姆玛为II类推荐。推荐与阿西替尼联合使用是第 3 类推荐。肾透明细胞癌已形成“低危先靶后免疫、中高危靶免疫一线”的免疫用药格局。

(2）肾非透明细胞癌

此类患者的免疫应用弱于透明细胞肾癌。II级推荐中，推荐PD1单抗和PDL1单抗联合贝伐单抗，但证据级别为2B，较弱。等待进一步的数据支持。

10、尿路上皮癌

在尿路上皮癌部分，免疫学的研究非常广泛。五种用途：

(1）对于一线化疗不耐受的晚期尿路上皮癌，K、T类药物作为单药使用，并给出III类3类推荐；(2）二线治疗中，已获得II类IA类推荐，其他多种PD1/PDL1 mAb类推荐III类。

（3）一项关于 PDL1 单克隆抗体的研究，比较了最佳支持治疗与单独最佳支持治疗作为维持治疗在完成一线含铂化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。一线化疗后使用免疫维持疗法已经发展起来。

（4）术后辅助治疗，目前正在进行多项研究，研究，研究等。（5）术前新辅助治疗，进行多项研究并获得初步结果，PURE-0 1、、-1研究等。 尿路上皮癌已形成“一线填充、一线免疫维持、二线绝对定位、新辅助、辅助”的综合布局5大用途。

11、宫颈癌

宫颈癌是妇科肿瘤中最适合免疫治疗的癌症。目前在二线治疗中， 被推荐为 PDL1 阳性或 MSI-H/dMMR 患者的 II 类、2A 类治疗。注释中还提到了放疗后免疫佐剂的研究。宫颈癌目前处于“二线单一免疫，使用方法尚待探索”阶段。

12、复发性或转移性子宫内膜癌

很多人不知道的是，MSI-H/dMMR的发病率在子宫内膜癌中是最高的。因此，对于晚期子宫内膜癌，应注意筛查这部分人群，阳性患者可采用免疫单药治疗。此外，PD1联合乐伐替尼靶向免疫联合方案探索成功，获得III类2B类推荐。子宫内膜癌的免疫布局“特定人群可以单独从免疫中受益，我们期待联合靶向免疫方案”。

13、复发性卵巢癌

卵巢癌免疫应用现状有限，仅MSI-H/dMMR阳性患者接受PD1单克隆抗体II级推荐。期待更多免疫数据

14、黑色素瘤

黑色素瘤作为肿瘤突变负荷最高的肿瘤，在所有癌症类型中免疫反应最好。在皮肤和肢端黑色素瘤中，免疫已成为术后辅助和晚期首选的一线和二线药物。地位确立。对于免疫反应较弱的黏膜黑色素瘤，仅靠免疫反应是不够的。特瑞普利单抗联合阿西替尼取得了较好的效果，已推荐为Ⅱ类。黑色素瘤已形成“免疫为主，全方位应用，黏膜需靶向无福”的免疫布局。

15、复发/难治性恶性淋巴瘤

淋巴瘤有许多亚型。其中经典霍奇金淋巴瘤的免疫学疗效已经确立，I类和IA类推荐信迪利单抗和卡瑞利珠单抗。原发性纵隔大B细胞淋巴瘤二线应用也获得II类IA类推荐。目前对于其他亚型只有少量探索性数据。

16、皮肤癌（非黑色素瘤）

对于这种相对较低的皮肤癌发病率，免疫接种也显示出极好的功效。

最后，指南还给出了免疫标准。免疫作为一种完全不同于放疗和化疗的治疗方法，具有假性进展和超进展的特点。因此，其疗效评价体系也不同于传统标准。在免疫治疗临床应用评价疗效时，需参考免疫定制化评价体系，避免误判、漏判。