商品名称托妥通用名称他汀钙片通用异常常见

产品名称 多多

通用名称 瑞舒伐他汀钙片

主要成分 本品的主要活性成分为瑞舒伐他汀钙。

适应症1.本品适用于经饮食控制及其他非药物治疗（如运动疗法、减肥）后血脂异常不能得到适当控制的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家庭成员）。高胆固醇血症）或混合性血脂异常（IIb 型）。

2.该产品还适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，作为饮食控制和其他降脂措施（如 LDL 消耗疗法）的辅助治疗，或当这些方法不适用时。

不良反应1.本品出现的不良反应通常是轻微和短暂的。在国外对照临床试验中，不到4%的患者因不良事件退出。不良事件的频率按以下顺序排列：常见（发生率>1/100，<1/10）；罕见（>1/1000，<1/100）；罕见（>1 / , <1/1000）; 极为罕见 (<1/)。

（1)免疫系统异常很少见：过敏反应，包括血管性水肿。

（2)神经系统异常很常见：头痛、头晕。

（3)胃肠道异常很常见：便秘、恶心、腹痛。

（4)不常见的皮肤和皮下组织异常：瘙痒、皮疹和荨麻疹。

（5)骨骼肌、关节和骨骼异常常见：肌痛；罕见：肌病和横纹肌溶解症。

（6)一般异常很常见：虚弱。

2.与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品不良反应发生率随剂量增加而增加。

3.对肾脏的影响：接受本品治疗的患者出现蛋白尿（试纸法检测），大部分蛋白来源于肾小管。大约 1% 的患者在 10mg 和 20mg 治疗期间的某个时间点蛋白尿从无或微量增加到 ++ 或更多，大约 3% 的患者接受 40mg。在 20 mg 剂量下观察到蛋白尿从无或微量增加到 + 轻度增加。在大多数情况下，蛋白尿会随着继续治疗而自发减少或消失。

4.对骨骼肌的影响：据报道，在接受不同剂量本品治疗的患者中，尤其是在患者中使用超过 20 mg 的剂量时，对骨骼肌的影响，例如肌痛、肌病和罕见的横纹肌溶解症.

5.在服用该产品的患者中观察到肌酸激酶 (CK) 水平与剂量相关；大多数病例是轻微的、无症状的和短暂的。如果 CK 水平升高（>5×ULN），应停止治疗。

6.肝脏影响：与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，在少数服用该产品的患者中观察到与剂量相关的转氨酶升高；大多数病例是轻度、无症状和短暂的。

7.上市后经历：除上述反应外，本产品上市后使用过程中还报告了以下不良事件：

（1)肝胆疾病：非常罕见：黄疸、肝炎；罕见：肝转氨酶升高。

（2)肌肉骨骼疾病：罕见：关节痛。

（3)神经系统疾病：非常罕见：多发性神经病。

禁忌症1.对瑞舒伐他汀或本品任何成分过敏者。

2.患有活动性肝病的患者，包括无法解释的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过正常上限 (ULN) 3 倍的患者。

3.严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）。

4.患有肌病的患者。

5.同时服用环孢素的患者。

6.怀孕、哺乳和在没有适当避孕的情况下有怀孕风险的女性。

注意事项1.对肾脏的影响 大剂量，特别是40mg 治疗的患者，观察到蛋白尿（用试纸法检测）。该蛋白质主要来源于肾小管。在大多数情况下，蛋白尿是短暂的。或断断续续。

2.对骨骼肌的影响 对骨骼肌的影响，如肌痛、肌病和很少见的横纹肌溶解，已在接受不同剂量本品治疗的患者中报告，尤其是在患者中剂量大于 20 mg 时。肌酸激酶测定不应在剧烈运动后或存在可能升高 CK 的因素的情况下测量肌酸激酶 (CK)，因为这可能会混淆对结果的解释。如果基础CK值显着升高（>5×ULN），应在5-7天内确认检测。如果重复检测确认患者CK基线值>5×ULN，则不能开始治疗。

3.治疗前，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，有肌病/横纹肌溶解诱发因素的患者应慎用本品。这些因素包括：

(1)肾损伤

(2)甲状腺机能减退

（3)我或我的家族史有遗传性肌肉疾病

（4)过去曾使用其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类药物产生肌肉毒性

（5)酗酒

(6)年龄>70

（7)可能会出现血液水平升高

4.这些患者同时使用贝特类药物时应考虑治疗的可能获益和潜在风险之间的关系，建议进行临床监测。

（1)如果患者的基线 CK 值显着升高（>5×ULN），则不应开始治疗。治疗期间，应要求患者立即报告不明原因的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是如果应测定这些患者的 CK 水平，如果 CK 值显着升高（>5×ULN）或肌肉症状严重并导致全天不适（即使 CK ≤5×ULN).CK水平恢复正常，考虑重新服用本品或换用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。

（2)不需要在无症状患者中定期检测 CK 水平。在临床研究中，没有证据表明接受本品联合治疗的少数患者对骨骼肌的影响增加。然而，它已被在其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂与壳酸衍生物（包括吉非罗齐）、环孢菌素、烟酸、吡咯抗真菌剂、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素联合使用中发现，患有 .

（3)吉非罗齐和一些HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用会增加肌病的风险。因此，不建议将本品与吉非贝齐合用。仔细权衡本品与贝类联合用药的好处专业或烟酸进一步改善血脂水平和这种组合的潜在危险。

5.对于任何易发生继发性横纹肌溶解症的急性严重或肾功能衰竭（例如，败血症、低血压、大手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质异常，或控制性癫痫患者）不应使用本产品。

6.对肝脏的作用与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相同。过量饮酒和/或有肝病史的患者应谨慎使用本产品。建议在开始治疗前和开始治疗后 3 个月进行肝功能检查。如血清转氨酶升高超过正常上限3倍，应停用本品或减少剂量。对于继发于甲状腺功能减退或肾病综合征的高胆固醇血症，应在开始使用本品治疗之前治疗原发疾病。

7.种族药代动力学研究表明，亚洲受试者的药物暴露量高于白种人。

8.对驾驶和操作机器的影响尚未进行研究以确定该产品对驾驶和操作机器的影响。然而，基于其药效学特性，该产品不太可能影响这些能力。驾驶车辆和操作机器时应考虑治疗期间可能发生的眩晕。

孕妇及哺乳期妇女使用本品禁止用于孕妇及哺乳期妇女。有怀孕风险的妇女应采取适当的避孕措施。由于胆固醇和其他胆固醇生物合成产物对胚胎发育很重要，因此抑制 HMG-CoA 还原酶的风险超过了对孕妇进行治疗的益处。动物研究提供的生殖毒性证据有限。如果患者在使用本产品时怀孕，应立即停止治疗。瑞舒伐他汀分泌到大鼠乳汁中。没有关于瑞舒伐他汀排泄到人乳中的数据。

儿童使用 尚未确定该产品在儿童中的安全性和有效性。儿科使用经验仅限于少数（年龄≥8 岁）纯合子家族性高胆固醇血症儿童。因此，目前不建议将该产品用于儿科。

老年人无需调整剂量。

药物相互作用1.环孢素：与环孢素共同给药时，瑞舒伐他汀的 AUC 比在健康志愿者中观察到的平均高 7 倍）。同时使用不影响环孢素的血浆浓度。

2. 维生素 K 拮抗剂：与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，开始或增加该产品的剂量可能会导致 INR 升高的患者同时使用维生素 K 拮抗剂（例如华法林）。停用本品或逐渐减少本品剂量可能导致 INR 降低。在这种情况下，需要正确检测 INR。

3.吉非罗齐和其他降脂产品：本品与吉非罗齐合用可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC翻倍。根据来自专门相互作用研究的数据，预计水杨酸和非诺贝特之间没有药代动力学相互作用，尽管可能发生药效学相互作用。吉非罗齐、非诺贝特、其他贝特类药物和降脂剂量（≥1 g/天）的烟酸与 HMG-CoA 还原酶抑制剂共同给药会增加肌病的风险，可能是因为单独给药时会引起肌病。

4.抗酸剂：本品与含有氢氧化铝镁的抗酸剂混悬液合用可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约50%。给予抗酸剂后，这种影响可以得到缓解。尚未研究这种药物相互作用的临床意义。

5.红霉素：本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的 AUC(0-t) 降低 20%，Cmax 降低 30%。这种相互作用可能是由于红霉素诱导的胃肠动力增加。

6.口服避孕药/激素替代疗法 (HRT)：本产品与口服避孕药同时使用可使炔雌醇和炔诺孕酮的 AUC 分别增加 26% 和 34%。在选择口服避孕药剂量时应考虑这些升高的血浆浓度。在接受 HRT 伴随治疗的受试者中没有药代动力学数据，因此，不能排除类似的相互作用。然而，在临床试验中，这种组合被广泛使用并且被患者很好地耐受。

7.其他药物：根据专门药物相互作用研究的数据，估计 EDIT 和地高辛之间没有临床相关的相互作用。

8.细胞色素 P450 酶抑制剂：体外和体内研究表明，瑞舒伐他汀既不是细胞色素 P450 同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。此外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。

9.瑞舒伐他汀与氟康唑（CYP 2C9 和 CYP 3A4 的抑制剂）或酮康唑（CYP 2A6 和 CYP 3A4 的抑制剂）相互作用之间没有临床相关关系。与 CYP 3A4 抑制剂伊曲康唑合用后，瑞舒伐他汀的 AUC 增加了 28%，这一增加被认为没有临床意义。因此，估计没有由细胞色素 P4.0 介导的代谢引起的药物相互作用。

药物过量 本品过量没有具体的治疗方法。如出现过量，应给予对症治疗，必要时采取支持性措施。应监测肝功能和CK水平，血液透析可能无效。

药物毒理学1.药理作用：

(1)瑞舒伐他汀是一种选择性的、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。HMG-CoA 还原酶将 3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA 转化为甲羟戊酰甲羟戊酸是酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物实验和细胞培养实验结果表明，瑞舒伐他汀被肝脏高选择性吸收，肝脏是降低胆固醇的靶器官。体内和体外实验结果表明，瑞舒伐他汀可增加细胞表面肝脏LDL受体的数量，从而增强对LDL的摄取和分解代谢，抑制肝脏VLDL的合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数。

(2)对于纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合性血脂异常患者，瑞舒伐他汀可以降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、Non-HDL-C水平。瑞舒伐他汀还可以降低TG，增加HDL-C水平。对于单纯性高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀可降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，升高HDL-C水平。瑞舒伐他汀对心血管发病率的影响死亡率尚未确定。

2.毒理学研究：

（1)中枢神经系统毒性：在犬类的几项类似药物试验中发现中枢神经系统血管损伤、血管周围出血、水肿和血管周围单个核细胞浸润。与此类药物结构相似的药物具有剂量依赖性视神经变性（视网膜原发性纤维化）发生在药物的血浆浓度为最大推荐人用剂量平均浓度的 30 倍时。

一只雌性犬口服瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC计算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍），第24天因垂死而被安乐死。水肿、出血和部分坏死。犬口服瑞舒伐他汀6 mg/kg/天（按AUC计算，全身暴露量相当于人40 mg/天暴露量的20倍），连续52周观察角膜混浊。犬口服瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天后观察到白内障（按 AUC 计算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍）。犬口服瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天后观察到视网膜发育不良和视网膜脱离（按 AUC 计算，全身暴露量相当于人体暴露量 40 毫克/天的 100 倍）。当剂量小于或等于30 mg/kg/day（按AUC计算，全身暴露量相当于人体暴露量40 mg/day的60倍）时，犬已连续给药1年，无已观察到对视网膜的影响。

(2)Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验基因毒性P罗苏伐他汀试验结果均为阴性。

类似的药物也可以看到类似的现象。雌性大鼠在交配前至交配后7天口服给药5、1<。@5、50mg/kg/day，高剂量组（按AUC计算，全身暴露量相当于人体暴露量40mg/day的10倍）表现出胎儿体重下降和骨化延迟。

大鼠从妊娠第7天到哺乳第21天（断奶）口服2、10、50mg/kg/天，大剂量组（按体表面积计算，大于在人类中大于或等于 40 毫克/天）每天 12 次）看到幼犬存活率下降。兔子从怀孕第 6 天到哺乳第 18 天（断奶）口服 0.3、1、3mg/kg/天。等效），可见胎儿成活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量≤25 mg/kg/day 大鼠和≤3 mg/kg/day 兔不致畸（分别通过 AUC 和体表面积计算，相当于人体暴露 40 mg/kg/day）。

(4) 致癌性

在一项为期 104 周的大鼠致癌性研究中，口服剂量为 2、20、60、80mg/kg/天。80 mg/kg/day剂量组雌性动物子宫息肉发生率显着增加（按AUC计算，全身暴露量相当于人40 mg/day暴露量的20倍），但未见增加低剂量。在一项为期 107 周的小鼠致癌性研究中，口服剂量为 10、60、/kg/天。/kg/天（按AUC计算，全身暴露量相当于人体暴露量40 mg/天的20倍），剂量组动物肝细胞腺瘤/癌的发病率增加，而发病率在低剂量。

药代动力学1.吸收：口服后5小时达到血浆峰浓度。绝对生物利用度为 20%。

2.分布：瑞舒伐他汀主要被肝脏吸收，肝脏是胆固醇合成和LDL-C清除的主要场所。瑞舒伐他汀的分布容积约为 134 L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率（主要是白蛋白）约为 90%。

3.代谢：瑞舒伐他汀代谢有限（约 10%）。用人肝细胞进行的体外代谢研究表明，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP，2C9、2C19、3A4和2D6参与代谢较少。已知的代谢物是 N 位去甲基化和内酯代谢物。N-去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50%，而内酯代谢物被认为是无临床活性的。

超过 90% 的对循环 HMG-CoA 还原酶的抑制活性来自瑞舒伐他汀。

4.排泄：大约 90% 的瑞舒伐他汀剂量以原形从粪便中排出（吸收的和未吸收的活性物质），其余部分从尿中排出。大约5%的尿液是原型。血浆消除半衰期约为 19 小时。消除半衰期不随剂量增加而增加。血浆清除率的几何平均值约为 50 L/小时（变异系数 21.7%）。与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，瑞舒伐他汀的肝脏摄取涉及膜转运蛋白 OATP-C。这种转运蛋白在罗苏伐他汀的肝脏清除中很重要。

5.线性：瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加。多次给药后药代动力学参数没有改变。

6.口服的瑞舒伐他汀只有约10%被代谢，主要是N-去甲基化。

避光、密封，置阴凉（不超过20°C）干燥处保存。

执行标准