EGFR通路突变的晚期肺癌的耐药性分析与治疗策略

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（）约占85%，大多数患者确诊时已处于晚期。幸运的是，在东亚肺腺癌患者中，EGFR基因突变率高达50%左右。武汉第六医院肿瘤科 曾辉

目前，EGFR-TKI已广泛应用于EGFR敏感突变的晚期患者，显着延长此类患者的生存时间。然而，在使用 EGFR TKI 治疗一段时间后，几乎所有患者都不可避免地产生耐药性。EGFR TKIS的耐药机制及耐药后的治疗策略。

第二代一、 EGFR-TKI获得性耐药机制

第一代 EGFR-TKI 是可逆的酪氨酸激酶抑制剂。EGFR基因突变阳性的患者可获得约10个月的中位PFS，但最终会出现获得性耐药。重要的分子机制是EGFR基因突变。外显子20突变，目前国内第一代EGFR-TKI包括

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。

第二代EGFR-TKI药物的开发思路是进一步促进药物与ErbB受体网络的共价结合，从而不可逆地完全阻断信号转导，从而带来持续、广谱的抗癌活性。其代表药物是阿法替尼。

通过二次组织活检，可以确定大约 60% 至 70% 接受 EGFR TKI 治疗的患者的获得性耐药机制。总的来说，一、二代EGFR-TKIS的获得性耐药机制可分为以下四类：

1. EGFR通路发生二次突变，最常见的是突变，约占耐药患者的50%；

2. 绕过或下游通路激活，如MET扩增、Her2扩增、PI3K/AKT通路激活、与通路相互作用、激活、BRAF突变等；

3. 组织或表型转化，如腺癌向小细胞肺癌、上皮向间充质细胞转化；

4. 药理原因，如药物血脑屏障通透性低导致脑转移。

第三代EGFR-TKI耐药机制研究进展

以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI的出现，为晚期非小细胞肺癌的耐药治疗带来了曙光。2017年，奥希替尼（商品名：）在中国正式上市，为对第一代靶向药物治疗耐药的EGFR突变晚期肺癌患者提供了新的选择。然而，大多数患者的中位无进展期约为 10-12 个月，之后会出现耐药性，导致疾病进展。

科学界对奥希替尼的耐药机制有更深入的研究。目前，奥希替尼的耐药机制主要分为三类：EGFR基因的新突变和其他基因的突变，从而转化为小细胞肺癌。

01 依赖EGFR通路

从头 EGFR 突变：EGFR 突变是导致奥希替尼耐药的最常见的继发性突变。一种错义突变，其中丝氨酸在外显子797处取代了半胱氨酸，位于EGFR的酪氨酸激酶区域，该突变阻止奥希替尼在ATP结合域继续形成共价键，导致失去抑制EGFR活化的作用导致耐药性的发生。

顺式突变：EGFR突变和突变主要为顺式构型（即位于同一条染色体上），占比85%，对目前已获批的EGFR-TKI单药或联合治疗耐药；

反式突变：约10%的患者处于/反式构型（即位于不同的染色体上），肿瘤细胞对奥希替尼耐药，但对第一代EGFR-TKI和奥希替尼联合治疗敏感；

单纯突变：少数患者只有突变而没有联合突变，如果发生在野生型细胞中，会导致对奥希替尼产生耐药性，同时保留对第一代TKI的敏感性。

减少或消失：突变减少或消失可能是对奥希替尼的选择性压力的结果，使突变阴性克隆成为优势，也反映了肿瘤的异质性。奥希替尼的突变负荷可以预测奥希替尼治疗的效果，突变负荷越大，效果越好。相反，消失的患者使用奥希替尼治疗效果较差。

02 EGFR非依赖性途径

MET和(HER2)的扩增：MET和HER2的扩增作为重要的替代激活途径，在第一代和第三代TKI药物的耐药机制中发挥着重要作用。MET属于肝细胞生长因子受体并具有酪氨酸激酶活性，参与调节细胞信息转导和细胞骨架重排，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。

MET抑制剂克唑替尼单独或与奥希替尼联合使用可以迅速改善MET扩增的奥希替尼耐药患者的疾病。

HER2和MET扩增可以在第三代EGFR-TKI应用前出现，也可以在第三代EGFR-TKI应用后出现，有无突变消失。

将 T-DM1 与奥希替尼联合使用可以延缓和治疗奥希替尼耐药（T-DM1 是一种抗体-药物偶联物，由与微管蛋白抑制剂连接的 HER2 抗体曲妥珠单抗组成）。

基因突变：由PI3K/AKT/mTOR通路激活的PI3K脂质激酶家族亚基是肺腺癌的致癌驱动基因之一，常与其他突变如HER2、 MET和EGFR共存。肺癌患者的中位生存时间较短。

胰岛素样生长因子-1受体(-like-1, )通路：主要通过下游PI3K/Akt信号通路参与调控细胞生长、分化、凋亡、转化等重要生理过程，导致EGFR-TKI继发性耐药药物也主要通过PI3K-AKT途径实现。可以通过使用抑制剂结合EGFR-TKI治疗来克服耐药性。

03细胞表型的转化

在第一代和第三代 EGFR-TKI 治疗后观察到的 SCLC 转化占第一代 EGFR-TKI 耐药机制的 11%。具有失活 Rb1 和 p53 基因的 EGFR 突变腺癌更容易发生 SCLC 转化。

基于铂的双药化疗通常在临床上用于治疗对奥希替尼耐药的转化小细胞肺癌患者。小细胞肺癌转化的耐药细胞对紫杉醇的敏感性高于对奥希替尼敏感的细胞。这一发现表明，紫杉醇可能是对奥希替尼耐药的 SCLC 转化患者的有利选择。

第三代EGFR-TKI的耐药机制与第一代相似，但更为复杂，常与多种机制并存。耐药性出现后，需要更准确的血液和组织学检查，寻找可能的耐药机制，为下一步临床治疗提供线索。同时，换一种思路，比如尝试结合免疫检查点抑制剂、抗血管生成疗法等，从另一个角度去征服肿瘤，或许会产生不错的效果。奥希替尼耐药后的治疗策略需要综合评估和制定。