仑伐替尼：HBV阳性患者的优选治疗方案（上）

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最新的荟萃分析结果表明，乐伐替尼可能成为HBV阳性肝癌患者的首选治疗方法！

原发性肝癌是我国第四大常见恶性肿瘤，也是肿瘤死亡的第三大原因。其中以肝细胞癌（HCC）最为常见，占比超过85%~90%。 2012年，全球一半以上的肝癌新发病例和死亡病例发生在中国。乙型肝炎病毒（HBV）的慢性持续感染是我国HCC最重要的危险因素。研究表明，77%的中国HCC患者有HBV感染。此外，我国人口基数大，HCC新发病例持续上升，晚期及合并HBV患者比例较高。因此，仍迫切需要对HBV相关性肝癌具有良好疗效和有效的新药。

一项关于乐伐替尼和索拉非尼 (NMA) 的网络荟萃分析，以评估不同病因相关的疗效，分析结果表明乐伐替尼可能是 HBV 阳性患者的首选治疗方案。

荟萃分析结果：乐伐替尼可能是HBV阳性患者的首选治疗方法

根据亚太地区的两项国际研究，索拉非尼是唯一获批用于肝癌一线治疗的药物。 是 HCC 患者的另一种分子靶向治疗选择。乐伐替尼与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI），尤其是索拉非尼最重要的区别在于，除了血管内皮生长因子（VEGF）途径外，乐伐替尼还可以有效抑制成纤维细胞生长因子受体。同时，乐伐替尼在体内比体外具有更强的抗肿瘤活性。

乐伐替尼和索拉非尼都是晚期 HCC 患者的一线选择。目前，这两种药物的选择不是基于临床或生物学参数。然而，等人的荟萃分析表明，总生存期 (OS) 取决于患者的合并肝炎状态。索拉非尼在 HBV 阴性和丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性患者中均能改善 OS，但该研究未包括在亚太地区研究中比较索拉非尼与安慰剂的数据。

因此，本研究对亚太地区的两项随机研究乐伐替尼进行了荟萃分析，并对乐伐替尼和索拉非尼进行了网络荟萃分析，以评估与不同病因相关的疗效结果。

▍与亚太研究荟萃分析：索拉非尼治疗HCC优于安慰剂，但缺乏基于病因学的疗效比较

对亚太地区 2 项研究和 HCV 阳性 HCC 患者的分析，120 人接受索拉非尼治疗，96 人接受安慰剂治疗； HBV阳性HCC患者中，138例接受索拉非尼治疗，87例接受安慰剂治疗。

荟萃分析结果显示，索拉非尼与安慰剂相比，在 HCV 阳性患者中的疾病进展时间 (TTP) (HR 0.39, 95%CI 0.25- < @0.62，P

图1：索拉非尼与安慰剂治疗HCV阳性患者的疗效比较

图2：索拉非尼与安慰剂治疗HBV阳性患者的疗效比较

那么，乐伐替尼和索拉非尼基于病毒病原体分析的疗效比较呢？

▍NMA病毒病因分析：乐伐替尼可能是HBV相关肝癌的最佳治疗方法！

病毒病因学的 NMA 分析包括 6 项研究，包括 1788 名 HCC 患者，其中 1160 名患者为 HCV 阳性或 HBV 阳性。 251 (21.6%) HBV 阳性患者和 91 (7.8%) HCV 阳性患者接受了乐伐替尼，390 (33.6%) HBV 阳性患者和 229 ( 19.7%) HCV 阳性患者接受了索拉非尼。此外，114 名 (9.8%) HBV 阳性患者和 85 名 (7.3%) HCV 阳性患者接受了安慰剂治疗。

在总体人群中，乐伐替尼和索拉非尼之间没有显着差异，但均显着优于安慰剂。对于 HBV 阳性 HCC 患者，乐伐替尼比索拉非尼具有更显着的益处（HR 0.82, 95%CI 0.60-1.15）。对于 HCV 阳性乐伐替尼与索拉非尼的疗效无显着差异（HR 0.91, 95%CI 0.41-2.@ >01）。

图表显示了一般人群、HBV 阳性和 HCV 阳性患者可能的首选方案。研究数据显示，乐伐替尼是 59% 的 HBV 阳性患者中最有效的治疗药物，而接受索拉非尼治疗的 HBV 阳性患者中只有 1%（见图 3）。这表明我们，在 HBV 阳性患者，乐伐替尼可能是首选的治疗方案。

图 3：网络元分析图

▍结果揭示临床用药选择的影响因素

我们研究的关键是非劣效性研究能否改变临床实践？研究结果列出了可能影响这种治疗选择的最重要因素。

在安全性方面，与乐伐替尼组相比，索拉非尼组皮肤相关不良反应发生率较高，高血压发生率较低。然而，接受乐伐替尼的患者生活质量更好，该研究的亚组分析也证明了这一点；新药成本也是影响临床医生用药的重要因素。药物的疗效和毒性相近，但较低的价格会影响医生的临床选择；另一方面，对索拉非尼耐药的患者使用瑞格非尼控制疾病进展，乐伐替尼治疗后二线药物的选择仍需继续探索。影响临床用药决策。

表1：研究的主要临床结果

▍基于研究：乐伐替尼用于HBV相关肝癌患者有据可查，优势显着！

该研究是乐伐替尼与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的非劣效性设计的 III 期临床研究。总体人群的结果显示，乐伐替尼组的中位 OS 比索拉非尼组长 1.3 个月（13.6 个月对 12.@>3 个月）。个月），达到预定的非劣效性终点。在次要终点中，与对照索拉非尼组相比，乐伐替尼组的中位无进展生存期（mPFS，7.4 个月 vs. 3.7 个月），中位 TTP（8.9 个月） vs. 3.7 个月）和客观缓解率（ORR，24.1% vs. 9.2%），均显示出显着优势。

该研究纳入全球 954 名患者，其中中国亚组 288 名患者（约占 HBV 相关肝癌患者的 83%）。对中国患者亚组的进一步分析表明，乐伐替尼的生存优势达到了显着差异（15.0个月vs.10.2个月）。值得注意的是，乐伐替尼组中国患者 HBV 相关 HCC 的中位 OS 比索拉非尼组长 5 个月（14.9 个月 vs.9.9 个月）。月;人力资源=0.73; 95%CI 0.53-0.97），HBV相关肝癌患者获益显着。

从以上研究结果来看，乐伐替尼在中国肝癌患者和HBV相关肝癌治疗中的重要性和优势不言而喻。

对荟萃分析的思考：基于肿瘤病因学的治疗策略发展可能成为未来的研究方向

临床或生物标志物的识别可以预测治疗反应或耐药性，并可以指导临床治疗决策。同样，这项荟萃分析表明，可以根据肝癌的不同病因选择更有效的药物。根据荟萃分析的结果，乐伐替尼对HBV阳性患者具有更强的抗肿瘤活性，研究也表明瑞戈非尼对HBV和HCV阳性患者的疗效不同。因此，根据肝癌的病因选择最佳治疗方法是一个很好的方法，有待未来进一步研究验证。

作为新一代分子靶向药物，乐伐替尼取得了可喜的成果，尤其是在HBV相关肝癌患者中。针对病因制定治疗方案可能成为治疗趋势。此外，学术界也在积极探索乐伐替尼与化疗药物、其他靶向药物、免疫检查点抑制剂等免疫药物的联合或序贯应用。更多治疗选择。

参考资料：

[1] 等。 of in the of : , , in and meta- of B and C in all III [J].和 2019:12 2981–298.

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