肺癌迎来历史性的一刻！奥希替尼，靶向药吉非/厄洛替尼

今天，肺癌迎来了历史性时刻！里程碑事件！

就在昨晚，阿斯利康官网公布了奥希替尼（）一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌（）的结果，与第一代靶向药物吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼西替尼成功取得了统计学上显着的生存获益！时隔30年，终于迎来了一种可以延长生存时间的靶向药物！

EGFR治疗之路艰难

1代和2代药物未能显着延长生存时间，3代药物终于破冰！

中国肺癌患者的EGFR突变率极高。自从几十年前化疗为肺癌患者带来生存获益以来，经过几十年的努力，EGFR突变患者的生存获益一直没有取得突破。尽管第一个 EGFR 靶向药物吉非替尼于 2005 年在中国上市，随后还有其他几个第一代和第二代 TKI 竞相获得批准，但 TKI 在延长 PFS（无进展生存期）方面的效果不如化疗。最关键的指标OS（总体存活率）不能显着延长，这也是一个缺陷。

好在几年前，第三代TKI奥希替尼强势出击，从1/2代耐药突变的后线治疗开始（奥希替尼vs化疗的PFS：10.1vs .4.4个月），然后以顽强的实力攻克EGFR的一线治疗。2017年，ESMO宣布奥希替尼一线治疗PFS明显优于第一代TKI（18.9 vs 10.2个月），轰动全球！当然，大家期待的是操作系统是否也能从中受益。在 TKI 的 1/2 代中，操作系统数据都是致命的。达克替尼研究首先排除了脑转移患者，即使如此，亚洲亚组也没有取得阳性 OS 结果；其次，达克替尼研究没有 ORR。因此，FDA 认为其 OS 分析不是正式分析，因此不承认与 的 OS 存在显着差异。EGFR突变无望，奥希替尼竞争。在今年的 ASCO 会议上，首次公布了预测 OS 值，领先第一代药物 41.4 vs 30.6 个月。昨天OS官方再次公布阳性结果，打破了TKI不能延长OS的魔咒。与迄今为止的第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已成为 FDA 批准的第一个 OS 阳性的 EGFR-TKI 药物。和奥希替尼竞争。在今年的 ASCO 会议上，首次公布了 OS 预测值，领先第一代药物 41.4 vs 30.6 个月。昨天OS官方再次公布阳性结果，打破了TKI不能延长OS的魔咒。与迄今为止的第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已成为 FDA 批准的第一个 OS 阳性的 EGFR-TKI 药物。和奥希替尼竞争。在今年的 ASCO 会议上，首次公布了预测 OS 值，领先第一代药物 41.4 vs 30.6 个月。昨天OS官方再次公布阳性结果，打破了TKI不能延长OS的魔咒。与迄今为止的第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已成为 FDA 批准的第一个 OS 阳性的 EGFR-TKI 药物。

下表为各代TKI一线治疗的PFS和OS数据对比。

与达克替尼的研究相比，奥希替尼与第一代TKI的头对头比较设计更严谨，证据水平更高。除了入组脑转移患者外，该研究还采用了双盲“更公平”的设计，最终的OS获益也更加明显（中期数据HR值=0.63），看转发到ESMO大会学习OS报道，见证历史性时刻！

EGFR药物使用的创新！

“1代顺序3代”还不如直接用3代

研究OS的积极结果也回答了EGFR药物的形成问题。本研究的设计还考虑了“1代+3代”或直接使用3代的实际问题，哪个更好。研究分为奥希替尼组和第一代TKI组。若第一代TKI组进展后阳性，则允许与奥希替尼交叉治疗，即“1+3”序贯模式。OS结果表明，即使允许1代后接3代，奥希替尼一线使用仍能表现出明显的生存获益，“1+3”确实不如直接使用3。

另外，如果一线使用第三代TKI，耐药后肿瘤不会发生突变，但一定比例的肿瘤会出现单一突变。这种情况仅靠第一代TKI就可以很好地解决，这一点毋庸置疑。事实上，也有案例报道。52岁越南女性患者，无吸烟史，确诊为晚期肺腺癌，阳性，直接接受奥希替尼一线治疗。临床症状迅速改善，达到部分缓解（PR）。颅内病变几乎完全消失。，耐药后出现单一突变，患者换用厄洛替尼，第一代TKI，“脉冲”治疗（每周剂量），症状迅速好转，

左图为奥希替尼耐药后CT下脑部和胸部病灶，右图为厄洛替尼使用后病灶缩小成功。

看到这里，相信很多机智的患者已经发现，肿瘤耐药的机制取决于治疗所用的药物。我们在选择治疗药物时，已经掌握了未来肿瘤耐药性的发展方向。走“路线”还是“单突变路线”，由我们自己选择。这次公布的 OS 阳性结果，再次扭转了我们的药物思维。我们应该先用3代，而不是走“1+3”路线一厢情愿，效果其实更好。

好药各方面成绩突出

可进入大脑，可治愈，可靶向罕见突变，安全性好

奥希替尼除了首发治疗效果出众、成绩斐然外，也是全能战士，各方面表现都不为人知。

1.强大的大脑穿透力

在 III 期试验中，对于 CNS 转移患者，奥希替尼组的中位 PFS 明显优于第一代靶向药物，15.2m vs 9.6m，奥希替尼证明强大的颅内治疗效果，这是1/2代TKI无法替代的“噱头”。

2.对脑转移的预防作用，降低新病灶的风险

基线时两组脑转移患者的比例没有显着差异（19% vs 23%）。治疗期间，奥希替尼组所有556例患者的脑转移（包括新发和已知脑转移）的发生率分别为6%（17例）和第一代靶向药物组的15%（42例）。，奥希替尼组脑部进展患者明显减少，说明奥希替尼对脑转移的防治效果更好。此外，在治疗过程中，两组分别有3%（奥希替尼组）和7%（1代靶药组）出现脑转移的患者，这也证实了奥希替尼在预防新发脑转移方面的作用。

3.治疗效果显着

奥希替尼对难治性（插入突变）也有很好的疗效。在张教授最近报道的中国研究中，有6名EGFR 20-ins患者接受奥希替尼治疗，均为晚期肺腺癌患者。两名患者接受了一线奥希替尼，其他患者≥2 线，其中两名患者在奥希替尼之前接受了其他 EGFR TKI。4名患者（67.7%）达到部分缓解（PR），2名患者（33.3%）达到疾病稳定（SD），疾病控制率为100%。中位 PFS 为 6.2 个月，在数值上高于第一代 TKI 和第二代 EKI 阿法替尼。

4.对罕见突变也有效

对于罕见的EGFR突变，第一代TKI的疗效不是很好。在，一项名为 KCSG-LU15-09 的研究证明了奥希替尼治疗罕见 EGFR 突变肺癌的疗效（摘要编号 9050）。结果显示总体 ORR 为 50.@ >0% , DCR 为 88.9%. 7 (77.8%) 突变患者达到 PR. 10 (52.6%)/C/D /S/X 突变患者达到PR，3例（37.5%）突变患者达到PR。中位PFS为9.5个月。奥希替尼对罕见EGFR突变患者有效，可有非常高且持久的反应率，所以对于罕见突变，除了二代TKI外，还可以选择奥希替尼进行治疗。

5. 减少不良反应，保障临床用药安全

在该研究中，与第一代 TKI 相比，奥希替尼组发生的 3 级以上不良事件 (AE) 更少，分别为 45% 和 34%。奥希替尼组严重 AE 的发生率也较低，第一代 TKI 组分别为 2% 和 4%。此外，奥希替尼组因 AE 永久停药的发生率也较低，为 13%，而第一代 TKI 组为 18%。

总结

OS结果的公布是奥希替尼一线使用的铁证，好药早用是全球指南共识！

正是因为一线治疗的金指标OS已经显示出明显的效益，应该改变EGFR药物的思路，先用最好的药物。

也是基于奥希替尼的强大实力。今年全球四大肺癌指南（美国、欧洲、泛亚和日本）同时推荐奥希替尼作为EGFR突变一线治疗的金标准，史无前例的壮举！

参考：