化学结构和作用机制——奥希替尼与奥希替的区别

化学结构和作用机制

奥希替尼是一种与 EGFR TK 共价结合的小单苯胺嘧啶分子。奥希替尼的分子式是。, 合成后的每个分子重 596 g/mol。奥希替尼是一种针对第一代和第二代EGFR TKI耐药后的EGFR双突变（敏感突变+）的小分子抑制剂。奥希替尼在分子结构和药理学方面与其他批准的 EGFR TKI 有显着差异。奥希替尼分子结构式及其他已获批临床前/临床第三代TKI的结构式见图1。

图 1. 根据化合物和药物数据库选择用于临床前和临床试验的第三代 EGFR 抑制剂的化学结构和基本信息。参考文献中详细介绍了临床反应的数据。活动从最小 (+) 到最大 (+++++) 分级。

奥希替尼可以通过与氨基酸 C797 共价结合，不可逆地结合特定的 EGFR 突变形式（并包含双突变）。这种与突变 EGFR 的结合能力相当于野生型 EGFR 的结合能力，浓度低 9 倍。在临床前实验模型（细胞系和肿瘤异种移植模型）中，奥希替尼表现出对携带 EGFR 突变 (, +,, +) 的癌细胞的高抗性。这两种药理活性分子对 10% 的亲代细胞表现出与奥希替尼相似的抑制作用。与奥希替尼相似的潜力。不仅对EGFR和突变型EGFR有高抑制作用，对野生型EGFR也有高抑制作用。奥希替尼和奥希替尼的半衰期超过50小时。体外临床实验表明，奥希替尼还可以抑制、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、

临床疗效

I期临床研究

奥希替尼在体外实验和小鼠模型中显示出对突变型 EGFR、+ 和 + 的显着抑制作用。与野生型EGFR相比，突变型EGFR的肿瘤组织明显缩小。基于有利的临床前数据，研究人员设计了 AURA I 期临床试验，以评估奥希替尼治疗第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后疾病进展的局部晚期或弥漫性 EGFR 突变患者的疗效。安全性和有效性。该研究共招募了来自日本、韩国、台湾、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国和美国的 33 个地点的 253 名患者。

该研究包括两个队列。31 名患者的剂量递增队列和 222 名患者的剂量递增序列每天接受 20 至 5 剂奥希替尼。奥希替尼展示了 51% 的有希望的 ORR。在 239 例疾病缓解患者中，1 例完全缓解，122 例（51%）部分缓解，78 例（33%）疾病稳定，34 例（14%）疾病进展，4 例（2%）无法评估。亚洲和非亚洲患者的 ORR 相似（50% vs 54%）。每个剂量水平的反应率也相似。基于所有奥希替尼剂量水平的相似反应率以及与 160 毫克和 240 毫克每日剂量相关的毒性升级，最终决定使用 80 毫克每日剂量进行未来研究。

奥希替尼在 EGFR 突变患者中显示出良好的疗效。在检测中心确认的 127 例疾病复发和 EGFR 突变患者中，ORR 为 61%。对于没有检测中心确认的突变的患者，ORR 仅为 21%。总体而言，PFS 有 8.2 个月。突变患者的 PFS 为 9.6 个月，无突变患者的 PFS 为 2.8 个月。

II期临床研究

在 2015 年 WCLC 会议上公布了其他疗效数据，例如 AURA 试验的 II 期扩展队列研究和该实验的 II 期研究。AURA 试验的扩展显示，未经治疗的 EGFR 突变患者（n=201） 每天接受 80 mg 奥希替尼后的 ORR 为 61%。中位缓解持续时间和中位 PFS 未达到。同样， AURA 2试验显示，先前接受过第一代或第二代EGFR TKI治疗的EGFR突变阳性患者在接受奥希替尼治疗时ORR为71%，疾病控制率为92%（包括完全缓解、部分缓解和稳定）中位PFS8.6个月，中位缓解持续时间7.8个月。疗效数据比较见表1。根据v< @1.1分，独立盲评中心向FDA提交的关于AURA研究的文件，AURA研究的ORR为57%，研究的ORR为61%。这些数据构成了 FDA 批准该药物的基础。

表 1. 奥希替尼与 EGFR 突变患者的疗效对比

正在进行的 III 期临床研究

涉及奥希替尼疗效的其他 III 期临床研究正在进行中。该研究是对二线治疗中局部晚期或转移性疾病患者中奥希替尼与铂类双药化疗的开放标签、随机比较评估。

该试验是一项双盲、随机研究，比较奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼作为局部晚期或转移性 EGFR 突变患者的一线治疗。来自 AURA 研究的一线扩展队列的原始数据验证了奥希替尼在未经治疗的 EGFR 突变晚期患者中的疗效和安全性，显示 ORR 为 70%，87% 的患者实现了 6 个月的 PFS。

最后，该研究是一项双盲、随机评估，比较奥希替尼与铂类作为辅助治疗 EGFR 突变 IB-IIIA 期根治性手术切除患者的疗效和安全性。

安全性和耐受性

在 AURA I 期研究中，奥希替尼的耐受性相对较好。在为期 28 天的评估期间，在每天 20 至 240 毫克的任何剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性。在这项试验的 253 名患者的联合队列分析中，最常见的不良反应是腹泻 (47%)、皮疹 (40%)、恶心 (22%) 和食欲下降 (21%)。腹泻和皮疹随着奥希替尼剂量的增加而增加。然而，总体而言，与其他已获批准的 EGFR TKI 的历史数据和临床经验相比，奥希替尼的皮肤和胃肠道毒性较轻。只有32%的患者出现3级或以上的不良反应，只有13%的患者出现3级或以上的药物性不良反应。22%的患者发生严重不良反应，仅6%的患者发生药物引起的严重不良反应。亚洲和非亚洲患者的不良反应频率和程度相似。奥希替尼和主要 3 级或更高级别的不良反应见表 2。

表2. AURA 研究和奥希替尼的不良事件和研究中的等级或更高

II 期 AURA 扩展研究和该研究显示出类似的不良事件。腹泻和皮疹是最常见的不良事件。在 AURA 扩展研究中，21% 的患者观察到 3 级或更高级别的不良事件，而研究中这一比例为 18%。在 AURA 扩展研究中，5 名患者 (2.5%) 和 4 名 (<@1.9%) 患者发生间质性肺病。在两项研究中都有一例致命的间质性肺病病例，研究人员认为这很可能是由奥希替尼引起的。在这两项研究中，只有 4% 的患者因不良反应而停止治疗。

综上所述

奥希替尼是可以共价结合的第三代 EGFR TKI。在临床剂量试验中，奥希替尼对EGFR耐药突变和常见EGFR敏感突变具有显着亲和力，对EGFR野生型突变具有显着亲和力。EGFR具有较低的亲和力。与已获批准的EGFR TKI和其他第三代EGFR TKI相比，奥希替尼是一种具有独特分子结构和药理原理的新型化合物。奥希替尼 I 期和 II 期研究显示 ORR 范围为 57% 至 71%，其皮肤和胃肠道副作用轻微。目前正在进行几项 III 期临床研究，以评估奥希替尼在 EGFR 突变患者的二线治疗和 EGFR 敏感突变患者的一线治疗中的疗效。

奥希替尼是第一个在美国和欧洲获批用于治疗 EGFR 突变患者的 EGFR TKI。

参考

Xin Gao, Le, B. 用于 EGFR 非细胞肺的。的，2016 年，卷。16，没有。4, 383–390