成绩生命科学学院课程论文(２015至2016学年度)

可显着提高治疗有效率，延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍了贝伐单抗的制备原理和工艺、治疗肿瘤的机理以及该类药物的未来发展方向。关键词：贝伐单抗；准备过程；血管内皮生长因子；抗肿瘤1、引言 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，防治癌症也是抗体药物研发的主要目标之一。目前临床上使用的肿瘤治疗药物大多存在“滥杀滥伤”的问题，即在杀伤肿瘤细胞的同时，也破坏了人体内的正常细胞。“生物导弹”为解决这一问题提供了理想的思路。

单克隆抗体因其良好的均质性和高特异性而被广泛应用于癌症治疗领域。大肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一一、我国大肠癌在男性和女性最常见的恶性肿瘤中排名第五和第六位，在所有肿瘤中大肠癌致死5、 6%。近年来，随着单克隆抗体的发展，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在抗肿瘤领域的有效应用，显着降低了结直肠癌患者的死亡率。贝伐单抗是罗氏治疗转移性结直肠癌的重磅药物。是一种人源化抗VE-F单克隆抗体，贝伐单抗于2004年获得美国FDA批准。其治疗直肠癌的机制是与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，阻止其与受体相互作用，对肿瘤血管发挥多种作用，使已有的肿瘤血管退化，从而阻断肿瘤细胞的生长。 . 它需要氧气和其他营养物质，可以提高化疗药物的效果。贝伐单抗位列2015年全球十大畅销药第6位，销售额72.79亿美元，我国抗体药产业仍处于起步阶段，虽然专业生产单克隆抗体的企业不少近10年涌现出中信国健、百泰生物等，不少传统药企也纷纷加入抗体药物领域。然而，总的来说，

贝伐单抗的未来还是很有前景的。2、设计原理2.1 贝伐单抗的血管生成和抗肿瘤机制 肿瘤依靠周围组织的血管获取血液供应 以不断生长和扩散，研究发现在肿瘤形成过程中直径超过100-200μm的生长，血管的形成起着至关重要的作用，异常的血管生成过程导致肿瘤组织中出现脉管系统。结构紊乱、血供不畅、血管通透性增加等特点，这些特点已导致恶性肿瘤使用细胞毒化疗药物的疗效降低，并增加了转移的风险[2]。血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统、循环内皮细胞和包括 VEGF 在内的促血管生成介质的参与。其中，VEGF/VEGF是重要的信号转导通路，VEGF与组织上皮细胞中表达的VEGF-1和-2结合，激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖，形成新的血管内皮细胞。血管[3] ]（另见：öm 等人， Res，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短、总体预后不良等有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤及其转移组织和恶性肿瘤中均有表达。在腹水和血清中检出。

更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性，在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中表达中度，在正常组织中几乎不表达。此外，VEGF介导的新生血管在基底膜上存在缺口，使肿瘤细胞易于扩散。因此，VEGF被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中起重要作用。治疗的作用越来越受到重视。贝伐单抗作为重组人单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物，其作用机制是通过与VEGF结合，阻止VEGF与其天然受体--VE-FR结合，抑制血管内皮[1 ]。细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，与 Jain 提出的传统假设相反（Jain, Nat Med, 2001），抑制 VEGF 将重新启动促血管生成和抗血管生成之间的平衡，导致肿瘤组织结构、功能及其微环境发生扭曲。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会[3-8]（另见：öm 等人， Res，2012）。２.2 贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用２.２.1 对于结直肠癌，癌症（mCRC）患者的死亡率显着降低。功能及其微环境。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会[3-8]（另见：öm 等人， Res，2012）。２.2 贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用２.２.1 对于结直肠癌，癌症（mCRC）患者的死亡率显着降低。功能及其微环境。脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会[3-8]（另见：öm 等人， Res，2012）。２.2 贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用２.２.1 对于结直肠癌，癌症（mCRC）患者的死亡率显着降低。

多项II/III期临床研究表明贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果，等[10]将813例晚期结直肠癌患者随机分为两组，分别接受5-氟尿嘧啶（5- ) 随机。-FU)+亚叶酸+伊立替康联合或不联合贝伐单抗治疗，结果显示化疗联合贝伐单抗组受试者的总生存期（OS）比单独化疗组显着延长（20.3个月vs. 15、6个月，HR=0、66，P<０、001)，而两组无进展生存期（-，PFS）均为1 0、6 个月和 6.2 个月，客观缓解率（ORR）分别为 44.8% 和 34.8%，分别差异有统计学意义，说明化疗方案联合贝伐单抗更有效，贝伐单抗的出现和使用，在原有化疗的基础上，可显着延长CRC患者的OS和PFS，且与伊立替康合用可显着延长CRC患者的OS和PFS。或以奥沙利铂为基础的化疗可产生显着疗效；一线治疗失败后继续使用仍有机会受益，临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。说明化疗方案联合贝伐单抗更有效，贝伐单抗的出现和使用，在原有化疗的基础上，可显着延长CRC患者的OS和PFS，与伊立替康联合可显着延长OS和PFS结直肠癌患者。或以奥沙利铂为基础的化疗可产生显着疗效；一线治疗失败后继续使用仍有机会受益，临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。说明化疗方案联合贝伐单抗更有效，贝伐单抗的出现和使用，在原有化疗的基础上，可显着延长CRC患者的OS和PFS，与伊立替康联合可显着延长OS和PFS结直肠癌患者。或以奥沙利铂为基础的化疗可产生显着疗效；一线治疗失败后继续使用仍有机会受益，临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。能显着延长CRC患者的OS和PFS，与伊立替康合用能显着延长CRC患者的OS和PFS。或以奥沙利铂为基础的化疗可产生显着疗效；一线治疗失败后继续使用仍有机会受益，临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。能显着延长CRC患者的OS和PFS，与伊立替康合用能显着延长CRC患者的OS和PFS。或以奥沙利铂为基础的化疗可产生显着疗效；一线治疗失败后继续使用仍有机会受益，临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。临床上为mCRC治疗提供了一种新的跨线治疗模式。在贝伐单抗使用过程中，高血压等常见不良反应也需要密切观察和必要的干预。

2、2.2 对于多形性胶质母细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤（glio，GBM）是恶性胶质瘤的一种，是一种高度血管化的肿瘤。VEGF在胶质瘤及其周围组织中表达，随着肿瘤恶性程度的增加而上调，而在正常脑组织中几乎不表达。恶性程度与治疗失败密切相关[18-19]。作为 VEGF 抑制剂，贝伐单抗被认为可抑制 GBM 的进展。2、2、3 用于新诊断的胶质母细胞瘤多态性 贝伐单抗在一项名为 的临床研究中也被证明可用于治疗新诊断的 GBM 患者共有 921 名新诊断的 GBM 患者被分为两组均接受放疗，替莫唑胺加或不加贝伐单抗。结果显示，与非贝伐单抗组相比，联合贝伐单抗组受试者的 PFS 显着延长 ４、4 个月（10.6 个月 vs 6 个月）。2个月，P