突变吃阿法替尼耐药出现概率大不大，耐药要怎么应对？

近日，患者朋友问飞腾顾问：阿法替尼耐药的概率不高，耐药怎么处理。

我们查阅了文献，发现包括一、二代EGFR靶向药物在内的罕见EGFR突变耐药后发生突变的概率较低。在一些研究中，阿法替尼耐药后根本没有检测到有突变的患者。突变。大部分突变患者耐药后突变丢失，部分有MET扩增，所以只有脑部进展可能可以尝试奥希替尼。也有研究表明，EGFR罕见突变患者的TMB较高，可能在耐药后更适合化疗和免疫治疗。

图 1 患者问题

01 罕见EGFR突变，一线阿法替尼治疗更有利

本文提到的罕见EGFR突变是指其他EGFR突变，不包括这两种常见的EGFR突变，也不包括原发性突变和外显子20插入突变，主要是、、、。阿法替尼是目前唯一获批用于治疗这些罕见 EGFR 突变的靶向药物。

台湾一项包括 51 例罕见 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者的回顾性研究，单独使用阿法替尼治疗罕见突变（单个罕见突变或两种罕见突变组合）的患者的中位无进展生存期 PFS 显着使用吉非替尼或厄洛替尼的时间更长（18.3 个月 vs 2.8 个月，P=0.07）。

Hyun Ae-jung 等人在韩国三星医疗中心对 135 名罕见 EGFR 突变（包括复合突变）患者进行的一项回顾性研究表明，接受罕见突变患者的中位 PFS 和中位总生存期（OS）阿法替尼）分别为 15.1 个月和 34.6 个月，而吉非替尼或厄洛替尼的中位 PFS 和中位 OS 分别为 7.7 个月和 15.@ >5 个月。阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼三组患者一线治疗耐药后的治疗差异无统计学意义。

图2 韩国罕见EGFR突变回顾性研究中一线吉非替尼或厄洛替尼（绿色）和阿法替尼（蓝色）的PFS和OS曲线

中国医学科学院徐海燕和杨光建的一项回顾性研究纳入了 82 例 EGFR 外显子 18 突变患者，包括（75.6%）、（15.9%）、（< @3.6%) 和其他亚型 (4.9%)。

EGFR 外显子 18 突变患者接受第一代 TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）、第二代 TKI 阿法替尼、化疗和第一代 TKI 加化疗的中位 PFS，分别@7.7 个月，11. 3 个月，5.0 个月和 11.1 个月。阿法替尼组与第一代 TKI 加化疗组的 PFS 无显着差异（P = 0.709）.

综上所述，多项回顾性研究表明，阿法替尼在治疗罕见EGFR突变患者方面更有优势。然而，对阿法替尼的耐药性也是不可避免的。如何治疗罕见 EGFR 突变的阿法替尼耐药？

02 EGFR罕见突变耐药后突变概率低，奥希替尼疗效差

EGFR 常见突变一、对二代 TKI 耐药的患者中约有 50% 会出现继发性突变，而 EGFR 罕见突变一、对二代 TKI 耐药的患者很少有突变。

杨硕等人的回顾性研究。来自上海肺科医院的 754 例 EGFR 突变患者，其中 48 例为罕见 EGFR 突变，突变率为 27.1%，而突变和突变患者发生率分别为 55.分别为 2% 和 37.2%。

随访236例患者接受奥希替尼治疗，包括12个罕见突变、145个突变和79个突变。三组患者的中位 PFS 分别为 4.6 个月、11. 在 6 个月和 12.1 个月时，罕见突变患者使用奥希替尼的 PFS 显着缩短（p

在前述宣爱珍等人的回顾性研究中，耐药罕见突变患者的突变率为28.6%，而大多数有突变的患者（8/10）为罕见突变与常见突变相结合）。（或者）。

在耐药后接受后续治疗的58例罕见突变患者中，接受第3代EGFR治疗后的中位PFS、中位OS2（即后续二线治疗的OS）和中位OS（从第一次EGFR TKI治疗开始计算） TKI 分别为 8.9 个月、15.1 个月和 34.6 个月，中位 PFS、中位 OS2 和化疗中位 OS 分别为 4. 2 个月、11个月和 24.4 个月。未接受后续治疗的罕见突变患者的中位 OS 仅为 5.3 个月。

图 3. 韩国罕见 EGFR 突变回顾性研究中一线 TKI 治疗耐药的发生率

T. 18 例日本单突变患者的回顾性研究，其中 10 例接受阿法替尼治疗，客观缓解率为 40%。8 名患者在阿法替尼耐药后接受了重新活检。结果，6名患者的突变丢失，未检测到突变。

总体而言，二代TKI耐药后罕见EGFR突变一、的发生率明显低于常见EGFR突变，且继发突变主要发生在罕见突变合并常见突变的患者中。奥希替尼治疗的疗效也可能会降低，但与化疗相比仍有一定优势。

那么在没有继发性罕见突变的患者中使用奥希替尼是绝对不可能的吗？不是，上述徐海燕、杨光建等的回顾性研究发现，EGFR外显子18突变的患者在接受不同的治疗方案后往往会出现不同的疾病进展模式（P = 0.037） 26.1% 接受化疗的患者、12.3% 接受第一代 EGFR TKI 的患者和 12.3% 接受化疗的患者观察到转移第一代 EGFR TKI 联合化疗 9.2% 的患者，只有 7.7% 的患者接受阿法替尼治疗。第一代 EGFR TKI 治疗的患者脑转移率最高（n = 10 , 1 5.4%)。如果罕见EGFR突变患者仅发生脑转移，症状不严重，颅外病灶控制良好，即使没有突变，也可以考虑使用脑透性较好的奥希替尼。根据一些小样本研究，奥希替尼西替尼还可以治疗罕见的 EGFR 突变。如果罕见EGFR突变患者仅发生脑转移，症状不严重，颅外病灶控制良好，即使没有突变，也可以考虑使用脑透性较好的奥希替尼。根据一些小样本研究，奥希替尼西替尼还可以治疗罕见的 EGFR 突变。

对于全身进展且无突变的患者，应考虑其他治疗方案。

03罕见EGFR突变中的耐药突变

由于EGFR罕见突变的患者较少，NGS技术在早期并未得到广泛应用，因此对于罕见EGFR突变的TKI耐药后发生的继发性遗传异常的研究较少。今年发表的宣威队列研究为研究罕见EGFR突变的耐药机制提供了有价值的数据。

郭刚、李高峰等人的宣威队列研究。来自云南省肿瘤医院胸外科的专家透露，宣威的局部特征与中国其他地区和西方有显着差异：腺癌比例高、KRAS突变、TMB高、EGFR突变少见，比例低的基因重排。EGFR 突变罕见的患者更有可能有癌症家族史（p = 0.048)。这些特征可能与宣威当地丰富和大量使用烟煤有关。

图 4A 宣威地区 EGFR 突变类型，显示罕见突变的富集 B 宣威中西人群罕见 EGFR 突变比例比较 C

宣威队列包括 9 名携带罕见 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者，他们开始 EGFR TKI 治疗，中位年龄为 59 岁。纳入疗效评估的 9 名患者有（9/9, 100%）和（8/9, 89%）突变。EGFR TKI治疗前，5例患者发生肺转移，2例确诊为脑转移，1例确诊为骨转移。8 名患者接受 EGFR TKI（阿法替尼或吉非替尼或奥希替尼）作为一线治疗，1 名患者接受奥希替尼作为三线治疗。

5 名患者实现部分或完全缓解，3 名患者病情稳定，1 名接受奥希替尼三线治疗的患者出现疾病进展。治疗相关的不良事件包括皮疹 (2/9)、瘙痒 (2/9)、头痛 (2/9)、口腔炎 (2/9)) 和便秘 (1) . /9). 未发现 3 级或以上不良事件。截至数据截止日期（2020 年 2 月 1 日），3 名患者疾病持续控制并继续接受 EGFR TKI 治疗，而其他 6 名患者疾病进展。4患者提供连续血浆用于表征以探索继发性耐药机制：在 EGFR TKI（阿法替尼）治疗期间，两名患者观察到 EGFR 突变丢失。一名患者接受 EGFR TKI（吉非替尼）治疗后发生 MET 扩增）；其余患者的血液 NGS 检测未检测到耐药机制。由于血液检测对检测二次突变不是 100% 敏感，因此其他未检测到的基因改变可能与耐药性有关。

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图5 宣威队列9例EGFR TKI治疗患者的原发突变和继发耐药突变及治疗情况

从宣威队列提供的TKI治疗病例可以看出，EGFR TKI耐药后罕见EGFR突变的突变率为0，几乎没有明确的耐药机制，仅见1例MET扩增。因此，对于EGFR TKIs耐药的罕见EGFR突变患者，如果无法检测到耐药基因，化疗将是首选。化学疗法也可以考虑与免疫疗法相结合，如宣威队列研究和沉等人的研究。显示与常见 EGFR 突变相比，具有罕见 EGFR 突变的患者具有更高的 TMB，这有利于免疫治疗。

等人的一项小样本回顾性研究。EGFR TKI 耐药后罕见 EGFR 突变（和外显子 20 插入突变）患者的客观缓解率和疾病控制率高于常见 EGFR 突变患者（57% vs 7% 和 71% vs 35.7%，磷

总结

EGFR突变罕见，一线阿法替尼获益更大。一线EGFR TKI耐药后，继发突变很少，主要发生在EGFR常见突变患者有继发突变，此类继发突变患者可以用奥希替尼治疗，除了只有脑部进展，EGFR罕见突变患者没有严重的症状也可以考虑使用奥希替尼。对于没有明确耐药机制的患者，优先考虑化疗，或化疗联合免疫治疗。

截至目前，飞腾已经建立了多个不同EGFR突变类型的患者群体。如果您是此类突变的患者/家属，欢迎私信我们“入群”二字，与飞腾顾问及类似情况患者交流治疗经验！