表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂肺癌的临床研究

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（）患者的一线标准治疗药物，可显着延长无进展生存期（PFS），但遗憾的是，无论是单药、、、Lux-Lung 7和1050研究，还是联合治疗模式下的NEJ 009和NEJ 026研究，都没有获得总生存期（OS）。显着的统计效益。奥希替尼是一种口服的第三代不可逆EGFR-TKI，选择性抑制EGFR敏感突变（外显子19缺失突变和外显子21点突变）和EGFR耐药突变。EGFR TKI 在 PFS 和 OS 方面均具有显着优势，

程英教授

二级教授、博士生导师、博士后工作站导师享受国务院特殊津贴、卫生部有突出贡献中青年专家、吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省肿瘤医院主任吉林省肿瘤医院中心主任，肿瘤临床研究综合诊疗中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任中国临床肿瘤学会副会长CSCO小细胞肺癌专业委员会主席CSCO临床研究专家委员会候任主席中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员肿瘤学会抗癌学会肿瘤临床化疗专业委员会副会长CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主席中华医学会肿瘤学分会组员中国肺癌培训专业委员会副主任委员医师协会吉林省医学会肿瘤分会会长吉林省医学会肿瘤学专业委员会主任委员协会协会

研究 ()[1] 是一项国际多中心、随机、对照 III 期临床研究，旨在评估奥希替尼单药治疗（80mg PO QD，n=279） 或标准 EGFR-TKI 治疗（SoC，包括吉非替尼 PO QD 或厄洛替尼） PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期患者的疗效和安全性。研究达到主要终点，PFS显着延长8.7个月（1< @8.9个月vs.10.2个月，HR=0.46），FDA也基于此结果批准了其一线治疗适应症。

为推动奥希替尼在中国落地，进一步开展中国队列研究，评估奥希替尼在中国人群中的疗效和安全性数据，以及与全球数据的一致性。所有患者按 1:1 随机分组接受奥希替尼 80mg PO QD 治疗（n=71） 或标准 EGFR-TKI 治疗（厄洛替尼或吉非替尼，中国所有中心均选择吉非替尼） PO QD，n=6< @5）.主要终点是研究者评估的 PFS，次要终点包括总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DoR)、安全性、患者报告结果 (PROs) 和中心神经系统 PFS (CNS PFS)；

值得注意的是：（1）在中国队列研究中，标准EGFR-TKI治疗组中经独立审查中心证实疾病进展且存在EGFR突变的患者可以交叉接受奥希替尼治疗。②中国队列的全分析集（FAS集）包括在中国大陆随机分组的所有患者，其中19名中国患者处于数据分析截止日期（DCO：2017.6.12）纳入全球患者进行统一分析，其余患者纳入全球其他国家和地区后纳入。

回顾过去的数据

2017 ESMO：该研究公布了主要终点，PFS 延长了 8.7 个月，显着受益。

该研究达到了主要终点，并成功赢得了新英格兰杂志。奥希替尼与 SoC 相比的 PFS 分别为 18.9 个月和 10.2 个月[1]，HR=0.46 (95% CI: 0.37 -0.57），疾病进展或死亡风险降低 54%，P<0.001。2018 年 4 月 FDA 批准奥希替尼用于一线适应症。

2018 WCLC：该研究的中国队列宣布了该研究的主要终点，即 PFS 延长 8 个月，具有显着的益处。

中国队列研究达到主要终点，与 SoC 相比，奥希替尼的 PFS 分别为 17.8 个月和 9.8 个月[1]，HR=0.56 ( 95 % CI：0.37-0.8<@5），疾病进展或死亡风险降低 44%，P=0.007，统计学差异显着。2019 年 2009 年 9 月，奥希替尼获国家药监局正式批准用于中国患者的一线治疗适应症。

2019 ESMO：研究OS结果公布，奥希替尼成为首个OS差异有统计学意义的EGFR-TKI，OS延长6.8个月。

在 ESMO 2019 上，公布了该研究的最终 OS 分析结果。奥希替尼和 SoC 的中位随访时间分别为 35.8 个月和 27 个月，发生 321 例死亡。操作系统成熟度为 58%[2]。根据序贯多重检测策略，本研究的检测策略为PFS→OS→CNS PFS。由于 PFS 主要终点的显着统计学差异，该研究可以进行后续 OS 分析。最终分析显示奥希替尼和SoC的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）和31. 8 个月（95% CI 26.6 个月-36.0 个月）[2]，HR=0.80（95% CI 0.64-1.00）, 20.0% 疾病死亡风险降低, P=0.046, 具有重要的临床价值。 成为有史以来第一个在 OS 方面具有统计学显着差异的 EGFR-TKI。

基于上述结果，美国NCCN指南、欧洲ESMO指南和日本肺癌诊疗指南均推荐奥希替尼作为晚期EGFR敏感突变阳性患者的推荐一线治疗药物。I类推荐方案用于EGFR突变阳性晚期患者的一线治疗（IA类证据）。

2020 ESMO：中国队列研究OS结果公布，OS延长7.4个月，与全球研究OS获益一致

在中国队列 OS 结果中，奥希替尼和 SoC 的中位随访时间分别为 31.0 个月和 24.9 个月，OS 成熟度分别为 63% 和 68%。奥希替尼和 SoC 的中位 OS 为 33.1 个月（95% CI 26.0 个月-35.9 个月）和 25.7 个月（95% CI 19.6 个月-32.8 个月)[2]，HR=0.85 (95% CI 0. 56-1.29），疾病死亡风险降低15%，具有OS获益趋势和显着临床价值。

值得注意的是，在中国队列中，奥希替尼和标准 EGFR-TKI 治疗的中位 OS 数据略短于全球数据，这可能是由于中国队列中包含更多 PS 评分较差的患者（中国患者的比例队列和全球患者的 PS 评分分别为 85% 和 59%）；

奥希替尼和 SoC 首次后续治疗 (TFST) 的中位时间为 21.4 个月（95% CI 18.8 个月-27.@），分别 >4 个月）和 1< @5.8 个月（95% CI 11.9 个月-20.0 个月），HR=0.62 (95 % CI 0.42- 0.92），奥希替尼和 SoC 到第二次后续治疗 (TSST) 的中位时间分别为 29.6 个月（95% CI 23.1 个月-33.9 个月）和 22.1 个月（95% CI 17.4 个月- 28.8 个月），HR=0.79（95% CI 0.52-1.18），第一次后续治疗（二线）如下图。

奥希替尼是安全的

中国队列中奥希替尼的总体安全性与全球数据基本一致。除了较高比例的实验室相关 AE 和疾病相关 AE 外，没有发生新的不良事件。奥希替尼组特别关注的重要不良事件比例较低，表明该药在中国人群中也具有良好的耐受性。

带回家

在中国队列中，与标准 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在数值上具有 7.4 个月的 OS 获益；

对于奥希替尼和标准EGFR-TKI，3年后仍接受一线治疗的患者比例分别为20%和8%，相差约3倍，与全球研究数据一致；

在中国队列中，奥希替尼治疗 TFST 和 TSST 的获益与全球研究数据一致；

中国队列中奥希替尼的总体安全性与全球数据基本一致，未报告新的不良事件。

结语

奥希替尼是第一个在 OS 方面具有统计学显着差异的 EGFR-TKI，结束了 EGFR-TKI 仅具有 PFS 而没有 OS 益处的尴尬历史。中国队列的OS结果提示奥希替尼对中国患者的OS有数值获益，希望奥希替尼能尽快纳入国民医保，进一步提高药物的可及性，造福更多肺癌症患者。

参考：

[1] SS 等人。N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125[2] SS 等，N Engl J Med。2019年11月2日1. P:1-10