EGFR突变阳性、晚期非小细胞肺癌的晚期患者尼

2017年11月，继2017年ESMO会议后，更新成果再次唱响了在新加坡隆重召开的ESMO亚洲会议。结果表明，奥希替尼在延长新诊断EGFR突变阳性和晚期患者的PFS和持续反应时间方面明显优于标准EGFR-TKI，并在多个亚组分析中保持了PFS优势。此外，奥希替尼的药物安全性与标准 TKI（吉非替尼、厄洛替尼）相当。更新的数据证明了研究交叉治疗的充分性。在接受标准 TKI 治疗的 129 名疾病进展患者中，55 名（43%）改用免费的二线奥希替尼，其中 48 名（87%）从研究交叉到实验组（30%）。在研究报告截止时只有 18 名患者仍在服用奥希替尼，只有 18 名患者停药），尽管退出临床研究，7 名（13%）患者继续接受奥希替尼。值得临床医生注意的是，奥希替尼组和标准TKI治疗组分别有56例（20%）和84例（31%）患者未能接受完整的二线治疗，提示我们需要考虑不同的靶点。对于治疗时机和用药顺序等问题，最重要的考虑是优先使用疗效最好的药物，或者在疾病复发时保留疗效最好的药物作为杀手。尽管退出临床研究，7 名（13%）患者继续接受奥希替尼治疗。值得临床医生注意的是，奥希替尼组和标准TKI治疗组分别有56例（20%）和84例（31%）患者未能接受完整的二线治疗，提示我们需要考虑不同的靶点。对于治疗时机、用药顺序等问题，最重要的考虑是优先使用疗效最好的药物，或者在疾病复发时保留疗效最好的药物作为杀手。尽管退出临床研究，7 名（13%）患者继续接受奥希替尼治疗。值得临床医生注意的是，奥希替尼组和标准TKI治疗组分别有56例（20%）和84例（31%）患者未能接受完整的二线治疗，提示我们需要考虑不同的靶点。对于治疗时机、用药顺序等问题，最重要的考虑是优先使用疗效最好的药物，或者在疾病复发时保留疗效最好的药物作为杀手。

研究背景：

基于多项III期临床试验，现有指南已明确指出，对于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（）患者，目前标准的一线治疗方案为一、二代EGFR -TKI靶向药物。但在接受EGFR-TKI治疗的过程中，超过50%的患者会发生EGFR耐药突变。

第三代EGFR-TKI奥希替尼（ ）可以高度选择性地抑制EGFR敏感突变和突变引起的耐药性。它已被批准用于EGFR-TKI耐药后具有阳性突变的晚期患者。此外，既往研究也证实，奥希替尼具有显着的血脑屏障穿透性，可用于脑转移晚期患者。根据临床前数据和临床前试验结果，奥希替尼可作为晚期EGFR突变阳性患者的一线治疗。

在奥希替尼的 I 期 AURA 研究中，未接受治疗的晚期 EGFR 突变疾病患者接受了 80 mg（n = 30） 或 160 mg（n = 30）qd）的奥希替尼治疗结果显示入组患者的总体客观缓解率（ORR）为77%，中位无进展生存期（PFS）可达20.5个月；其中口服奥希替尼组口服80mg奥希替尼的患者，中位 PFS 为 22.1 个月（95% CI = 13.7 - 30.2)，口服奥希替尼组患者，中位 PFS 为 19.3 个月 (95% CI = 13.7 – 26.0)。奥希替尼治疗期间，疾病进展后的血浆标本 (n ​​​= 38)@ >监测显示入组患者未发生EGFR耐药突变。

研究设计：

研究设计详见图 1。纳入标准为：(1）>=18 岁；(2）PS 评分 0-1；(3）EGFR 外显子 19 缺失或外显子21突变阳性晚期；(4）之前未接受过全身抗肿瘤治疗或EGFR-TKI靶向治疗；(5）如果患者有稳定的CNS转移，可以入组。

共有 556 名患者参加了研究，按 EGFR 突变状态（外显子 19 缺失与外显子 21 突变）和种族（亚洲与非亚洲人群）分层，并随机分为奥希替尼组（80 mg，口服, qd) 或标准 EGFR-TKI 治疗组 (吉非替尼或厄洛替尼, 口服, qd), 两组分别有 279 和 277 名患者。治疗期间，每6周根据1.1、评估疾病状态，直至疾病进展。该研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病缓解持续时间（DOR）、缓解、OS和药物毒性。

图1.研究设计流程图

研究结果：

1. 入组患者的基线数据：

奥希替尼和标准 TKI 治疗组之间的基线特征非常平衡。其中，奥希替尼组CNS转移阳性19例，标准TKI治疗组CNS转移阳性23例；两组EGFR突变类型分布相同，EGFR外显子19缺失和突变患者分别为63例和37例。

2. 主要终点——PFS：

在入组的 556 名患者中，发生了 342 起事件，数据成熟度为 62%；奥希替尼组发生 136 次事件 (49%)，标准 TKI 治疗组发生 206 次事件 (74%)。两组的中位 PFS 为 18.9 个月 (95% CI = 15.2 - 21.4), 10.2 个月 (95 % CI = 9.6 - 11.1) (HR = 0.46, 95% CI = 0.37 - 0. 57)(p

从研究的亚组分析中可以看出（详见下图），即使有不同的年龄、性别、种族、吸烟状况、PS评分、是否存在CNS转移、EGFR突变类型、EGFR突变的cDNA监测状态和其他因素，与标准 TKI 治疗相比，Oxi Both 替尼显示出更好、更有效地延长 PFS 的优势。

其中，按有无CNS转移分层的亚组分析显示（见下图）：CNS转移阳性晚期患者（n=116)，奥希替尼组中位PFS为15.2 个月 (95% CI = 12.1 - 24.4), 9.6 个月 (95% CI = 7.@ >0 - 1 2.4) (HR = 0.47, 95% CI = 0.30 - 0.74) (p=< @0. 0009）；无 CNS 转移的晚期患者（n = 440)，奥希替尼组的中位 PFS 为 19.1 个月（95 % CI = 15.2 - 23.5), 10.9 个月 (95% CI = 9.6 - 12. 3)(HR = 0.@ >46, 95% CI = 0.36 - 0.59)(p

3. 次要终点：

一是客观反应率（见下图）。奥希替尼组的客观缓解率为 80% (95% CI = 75 - 85）, 76% (95% CI = 70 - 81）) 和 76% (95% CI = 70 - 81）). 替尼组的 CR、PR 和 SD 分别为 3%、77% 和 17%。两组的中位缓解持续时间分别为 7.@>2 个月(95% CI = 13.8 - 22.0), 8.5 个月 (95% CI = 7.@>3 - 9.< @8)。

根据入组患者的疗效评价（见下图），奥希替尼组的肿瘤缩小率明显高于标准TKI组，肿瘤增大的患者比例更少。

二是总体生存方面（详见下图）。在 556 名入组患者中，有 141 人死亡，数据成熟度为 25%。奥希替尼组有 58 人死亡（21%），标准 TKI 组有 83 人死亡（30%）。两组均未达到中位 OS (HR = 0.63, 95% CI = 0.45 - 0.88; p=0.0068)@> (注：25% 的数据成熟度要求为 p

在研究过程中，标准 TKI 治疗组中疾病进展和 EGFR 突变阳性的患者可以交叉到奥希替尼组。截至数据截止日期，奥希替尼组和标准 TKI 组分别有 141 名（51%）和 64 名（23%）患者继续接受随机治疗方案（见下图）。在评估疾病进展的患者中，每组分别有 82 名 (29%) 和 129 名 (47%) 接受了后续抗肿瘤治疗。在接受标准 TKI 治疗的 129 名患者中，55 名（43%）改用免费的二线奥希替尼，其中 48 名（87%）来自研究交叉到实验组（研究组中的 30 名患者）。截至报告截止日期，奥希替尼仍在口服给药，只有 18 名患者停药），尽管退出临床研究，7 名（13%）患者继续接受奥希替尼治疗。因此，该研究的交叉处理是比较充分的。

此外，由于疾病死亡、药物毒副作用、身体耐受性降低等临床原因，很多患者一直没有机会接受二线治疗。从下图中的研究汇总数据可以看出，奥希替尼组和标准TKI治疗组分别有56名（20%）和84名（31%）的患者未能接受完整的二线治疗。在未接受后续抗肿瘤治疗的患者中，两组死亡人数分别为33人（12%）和46人（17%）。可见，在治疗之初，临床医生应向患者及家属充分说明不同靶向药物的优势、治疗时机、用药顺序，重点关注是否优先使用疗效最好的药物，或保留最有效的药物。当疾病复发时，最好的药物被用作杀手。

第三，药品安全。

奥希替尼组和标准TKI治疗组分别发生3级及以上不良反应94例（34%）和124例（45%），潜在药物相关不良反应49例（18例），分别。%), 78 例 (28%)。

两组的不良反应发生率普遍较低。其中，奥希替尼组最常见的3级及以上不良反应为腹泻、食欲下降、QT间期延长。比较两组不良反应发生率可以看出，奥希替尼组痤疮样皮炎、AST升高、ALT升高明显低于标准TKI治疗组。奥希替尼在保护肝功能和减少皮肤反应方面具有显着优势。

分析结论：

首先，与标准TKI（吉非替尼、厄洛替尼）相比，奥希替尼可显着延长EGFR突变阳性患者的PFS获益，降低疾病进展风险54%（HR= 0.46, 95% CI= < @0.37 - 0.57; p

虽然奥希替尼组的3级及以上不良反应发生率和因药物毒性中断治疗的发生率低于标准治疗组，但总体而言，奥希替尼的药物安全性与标准治疗组相当。TKI 大致相当。

综上所述，奥希替尼可作为EGFR突变阳性晚期患者新的一线标准治疗。

现场专家点评

尽管对于 EGFR 突变阳性的晚期患者，第一代和第二代 TKI 已成为标准治疗选择。但标准TKI治疗期间耐药突变发生率可达50%，导致TKI治疗失败。

根据其临床前研究数据，奥希替尼已被批准用于EGFR-TKI治疗失败后突变阳性的晚期患者，以及在奥希替尼治疗期间疾病进展后的血浆样本（n = 38)@>监测显示入组患者未出现EGFR耐药突变，此外，CNS活性可延长脑转移患者的生存获益。已发表的研究结果表明，在新治疗的晚期EGFR突变患者中，奥希替尼亚组分析显着延长尼古替尼也证实了奥希替尼可以显着延长患者的 PFS 获益（中位 PFS 分别为 18.9 个月和 10.2）。