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主席

谢从英教授

肿瘤学博士、主任医师、温州医科大学第二附属医院副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专委会委员

中国抗癌协会癌症辐射防护专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会委员

中国抗癌协会肺癌专委会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中华医学教育学会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

浙江省抗癌协会青年理事会副主席

浙江省抗癌协会理事

浙江省抗癌协会生物治疗专业委员会候任主席

温州市医学会肿瘤放化疗分会理事长

2009 美国密歇根大学医院癌症中心访问学者

第一/通讯作者发表SCI论文40余篇，主持完成科研项目10余项，获浙江省人民政府科技进步三等奖2项。

2020年9月5日，精锐学院全国学术会议在线上成功召开。会议荣幸地邀请到温州医科大学第二附属医院谢从英教授担任会议主席。一位专家学者，在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，结合晚期非小细胞肺癌（ASCO）靶向治疗的最新进展，围绕靶向治疗的热点话题——如EGFR突变阳性局部晚期和晚期患者的治疗优化和进展，以及免疫治疗中的耐药问题，共享最新前沿。

谢从英教授在开幕致辞中表示：“肺癌治疗领域一直在快速发展，靶向治疗和免疫治疗也在不断完善，在线交流为我们提供了难得的知识更新和经验交流机会。这些知识既经验和经验可以转化为临床实践，真正造福患者。”

刘玉涛教授：

ASCO 2020晚期肺癌靶向治疗新进展

中国医学科学院肿瘤医院刘玉涛教授分析了2020年ASCO年会上公布的肺癌靶向治疗最新进展，包括TKI联合治疗、EGFR非典型突变、其他靶向突变、脑转移、其他靶向治疗等。第三代EGFR-TKI。最新内容。

(1）TKI联合治疗

本次ASCO年会公布了EGFR-TKI联合抗血管生成TKI、EGFR-TKI跨代联合、EGFR-TKI联合放疗或放化疗等多项研究数据。第一种是厄洛替尼联合贝伐单抗。，在年会上展示了最终的总生存期（OS）分析结果（#9506）.

在以往的研究中，与厄洛替尼单药治疗相比，厄洛替尼+贝伐单抗方案仅在无进展生存期（PFS）方面取得了显着的益处，而在 OS 方面则没有。该研究重复了这一趋势，没有任何益处，并且该研究并未提出可能受益于联合治疗的明确 OS 益处的亚组，并且安全性问题也值得注意。

另一项+研究（#9564），基于该研究中厄洛替尼+雷莫芦单抗的疗效，探讨了雷莫芦单抗+吉非替尼对亚洲EGFR突变阳性患者的影响，联合方案的1年PFS率为65%，中位PFS尚未达到，客观缓解率（ORR）为71%，初步疗效和治疗安全性与研究相似。

TKI联合治疗的另一探索是临床I/II期试验（#9507）奥希替尼+吉非替尼一线治疗。该研究共治疗27名患者，中位PFS为22.@ >5 个月，ORR 为 88.9%，治疗的安全性良好，仅有 29.6% 的患者报告了 3 级不良事件事件。

此外，研究中 88% 的患者在两周内迅速彻底清除了血浆 EGFR 突变，研究表明血浆 EGFR 突变迅速转为阴性提示患者预后较好。

7例进展性疾病患者NGS检测结果显示，未检测到EGFR的二次突变，提示第一代+第三代TKI治疗有望克服EGFR依赖的耐药性，但疗效和克服的效果耐药性需进一步随访观察。.

(2）EGFR非典型突变

ASCO 年会公布了使用奥希替尼治疗 EGFR 非典型突变（非//突变）患者的最大真实世界研究（#9570）），这表明奥希替尼具有突变具有抗肿瘤活性。

另一项II期临床研究ECOG-（#9513），专门评估了奥希替尼使用现有的第一代和第二代EGFR-TKI治疗EGFR外显子20插入突变（EGFR）的疗效，疗效为不理想，临床前研究表明奥希替尼有一定的抑制作用。

该研究采用大剂量奥希替尼（）治疗，21例患者的ORR为24%，中位PFS为9.6个月，疗效优于其他EGFR-TKI和化疗，安全性更好，只有 6 名患者报告了 3-4 级不良事件，未来将进行进一步研究。

(3）其他目标突变

II期临床研究（#9504）评估了抗体偶联药物T-DXd（；DS-8201）治疗HER2突变阳性患者的疗效。对于患者（多为含铂化疗） )，T-DXd治疗的ORR达到61.9%，中位PFS为14个月，安全性好，有望成为此类患者治疗的新标准。

另一项临床II期研究评估了MET抑制剂萨沃利替尼（）治疗外显子跳跃突变（MET ex14+）患者的疗效（#9519），萨沃利替尼的ORR达到49.2% ，中位 PFS 为 9.7 个月，治疗通常可以耐受。

（4）脑转移患者

一项多中心回顾性研究（#9586） 评估了 105 名 80 mg 奥希替尼后出现 CNS 进展的 EGFR 突变阳性患者大剂量奥希替尼的价值）。奥希替尼的剂量有利于延长脑转移瘤的控制时间，也有延缓患者脑实质病变进展的有利趋势。

临床II期研究（#9597）评估了奥希替尼治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者未经放疗的疗效。共入组65例患者，分为突变队列和一线治疗队列本次年会上公布的突变队列显示，奥希替尼治疗的CNS缓解率约为70%，3级以上不良事件发生率低于10%，治疗安全有效。

(5）其他第三代EGFR-TKI

国内第三代EGFR-TKI福美替尼（厄氟替尼）治疗突变患者的临床IIb期试验数据也在本次ASCO年会上公布（#9602），220例患者ORR高达7 4.1%，患者的中位 PFS 为 9.6 个月，反映了抗肿瘤活性，但 治疗最常见的 3 级或更高级别的不良事件是肝毒性、心脏毒性和间质性肺病也值得注意力。

李明军教授：

晚期EGFR突变的治疗优化与展望

郑州大学第一附属医院李明军教授针对EGFR突变的不同亚型，阐述了EGFR突变晚期治疗优化的方向和探索。

(1）晚期EGFR突变靶向治疗现状

随着诊疗的不断精准化，靶向治疗对晚期EGFR突变患者的益处越来越显着，尤其是第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，改变了EGFR-TKI治疗的PFS从第一代和第二代开始。8-14.7个月，全人群增加到18.9个月，因此被美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）等权威机构推荐最高级别的指导方针。

EGFR靶向治疗也可以向更精细、更高效的方向发展，进一步提高疗效。在EGFR突变中，突变是最常见的两种亚型，占所有突变的95%，其余为罕见突变。

突变存在明显的蛋白质组和基因组差异，患者也表现出不同的生物学和临床特征，因此常被视为两种不同的疾病。在临床实践中，需要针对不同亚型的EGFR突变选择合理的治疗方案。

(2）变异人群的诊治策略

分析二代EGFR-TKI与第一代TKI相比，一线治疗人群的III期临床试验数据显示，二代EGFR-TKI单药治疗未达到预期疗效。

在 LUX-Lung 7 试验中，突变亚组具有 PFS（12.@>7 个月 vs 11.0 个月）和 OS（30.7 个月 vs 26.@）> 4 个月）未从阿法替尼治疗中获益 [1]。在 1050 试验中， 在突变亚组中有 PFS 益处，但这并未转化为 OS 益处。

研究，2019 ESMO 大会更新数据 OS：36.@>7 个月 vs 30.8 个月（达克替尼 vs 吉非替尼），P 值无统计学差异。

然而，第三代TKI奥希替尼改变了这种情况。在试验中，亚组 PFS 超过 20 个月，患者疾病进展或死亡的风险降低了 57%。这种 PFS 益处转化为 OS 益处，奥希替尼亚组的中位 OS 约为 42 个月，死亡风险降低 32%。

TKI联合治疗也是EGFR突变晚期肺癌患者常用的治疗策略，但根据目前公布的临床III期试验数据，尚无证据支持该策略在突变人群中的疗效。在厄洛替尼 + 试验中，突变亚组的 PFS 益处（19.6 个月 vs 12.@>5 个月）并未转化为 OS 益处（NR vs NR，HR 0. 832）。

在厄洛替尼加贝伐单抗的试验中，Del 19 突变亚组的 PFS 获益并未转化为 OS 获益。而厄洛替尼+贝伐单抗联合治疗的另一项1509试验，目前在PFS方面有显着获益（17.9个月vs 12.@>5个月），获得OS 获益未知。

(3）变异人群的诊治策略

与传统化疗相比，第一代 EGFR-TKI 可延长 PFS，但不会改善突变患者的 OS。在第二代/第三代TKI与第一代TKI的头对头研究中，阿法替尼并未延长PFS和OS，而达克替尼和奥希替尼均延长PFS，但奥希替尼的副作用较少，患者的长-期限申请合规性更好。

对现有临床研究数据的荟萃分析表明，突变患者可能从 TKI 联合治疗中获益更多。奥希替尼联合贝伐单抗或化疗的研究正在进行中，由于奥希替尼副作用较少，联合治疗的安全性更好

(4）其他EGFR罕见突变诊疗策略

罕见的EGFR突变约占所有EGFR突变的10%，包括EGFR突变等。不同的罕见突变对EGFR-TKI的反应不同。第一代和第二代EGFR-TKI对EGFR突变疗效较差，而阿法替尼对突变有一定作用。

2020年ASCO年会ECOG-(#9513）II期临床研究结果显示，大剂量奥希替尼治疗EGFR突变患者，疾病控制率可达85%，中位PFS为患者达到9.7个月，疗效优于一、二代EGFR-TKI。

对于18和21外显子的重大罕见突变，奥希替尼治疗也显示出良好的效果，ORR达到50%，疾病控制率达到89%，中位PFS为9.5个月。奥希替尼在一线治疗中的良好安全性使其有望进一步用于治疗罕见突变。

由青岛市中心医院张晓涛教授、北京大学第三医院庄洪庆教授、四川大学华西医院周小娟教授、吉林大学第一医院陈晓教授主持，就学术交流进行了精彩的讨论。上半年分享的内容：

1.晚期EGFR患者的情况可能存在显着差异。比如寡转移患者可以通过靶向治疗甚至靶向联合治疗来控制局部转移，而全身广泛转移的患者可能更适合单纯的药物治疗；患者的基本身体状况也会影响患者是否适合更强的治疗方案。今年ASCO年会上报道的第一代和第三代EGFR-TKI因其易用性和良好的初始疗效，有望在未来得到广泛推广。

2.@>目前关于靶向药物与化疗联合模式的研究数据存在不一致。因此，靶向+放疗和靶向+抗血管治疗可能是相对较好的治疗模式。ASCO年会上报道的研究表明，SBRT联合靶向靶向+抗血管可能适用于脑转移患者，但在分子生物学水平的首选人群中，短期内临床研究仍难以提供证据。

朱正非教授：

局部先进免疫治疗进展

复旦大学附属肿瘤医院朱正非教授在2020年ASCO年会上介绍了多项与局部先进免疫治疗相关的最新研究。

(1）局部晚期的特点及治疗状况

局部晚期疾病是一组高度异质性的肿瘤群，一般根据能否手术切除对患者进行分类。在不能切除的局部晚期患者的治疗中，放疗是非常重要的手段，同步放化疗已成为标准。治疗模式。

该研究初步证实了同步放化疗后免疫巩固治疗的益处。多项基础研究也证实，免疫治疗与放疗之间存在1+1>2的协同机制。放疗和化疗对免疫微环境的改变有望放大免疫治疗激活的抗肿瘤免疫反应。

(2）2020 ASCO年会晚期免疫治疗进展

在这次 ASCO 年会上，有 18 项免疫治疗研究涉及晚期患者。美国退伍军人健康系统 (VA) (#9034）) 的一项回顾性研究使用免疫巩固治疗方式评估了现实世界中肺炎的发病率。在纳入研究的123名患者中，3级或以上肺炎的发生率达到13%，是研究的3倍，但肺炎与死亡之间没有显着相关性。

另一项日本多中心回顾性研究（#9039）也采用巩固治疗模式，虽然80%以上的患者出现肺炎，但3级及以上的比例仅为6.@>5%，亚洲患者群体的治疗安全性仍需要更多数据来证实。

德国的一项研究（#9049））使用 PET-CT 评估患者放疗后的代谢性肿瘤体积（MTV），并分析了 MTV 与晚期疾病患者疗效的关系。该研究招募了 56 名患者，包括同时进行的放化疗 + 免疫治疗队列。结果表明，MTV与单独接受同步放化疗的患者的OS相关，但对接受同步放化疗+免疫治疗的患者没有预后价值。

2.1@>

LUN 16-081研究（#9010）旨在分析同步放化疗后巩固纳武利尤单抗，或纳武利尤单抗+易普利姆玛双重免疫治疗联合巩固治疗的效果。本次ASCO年会上公布的安全性数据显示，双免疫组3级以上不良事件发生率几乎翻了一番，3级肺炎发生率达到20%，可能显着影响临床应用。

2.3@>

LUN 14-179研究的后续安全性分析也在ASCO年会上发表（#9032），数据显示在出现不良事件的患者中，派姆单抗巩固治疗的持续时间从15个周期缩短至 9 个周期 然而，缩短治疗并没有显着影响患者的 4 年生存率，这与研究结果相似。

2.5@>

该研究还在本次年会上公布了对非肺炎免疫介导的不良事件的后续分析（#9042.6@>，甲状腺疾病、皮疹/皮炎和腹泻是免疫巩固治疗的主要原因，虽然率比对照组高，但效果有限。

2.7@>

免疫治疗联合放化疗的-799研究（#9002.6@>显示该免疫治疗同步治疗的ORR达到75%，6个月PFS和OS率均超过80%，3肺炎的发生率级及以上8.0%，治疗的疗效和安全性良好。

AFT-16研究（#9045）是免疫诱导+根治性放化疗模式的首个数据发布，该治疗模式12个月疾病控制率超过90%，整体安全性较好，但该研究未对PD-L1水平进行进一步分层，免疫治疗的真实效果还有待进一步证实。

另一项早期临床研究分析了派姆单抗联合同步放化疗作为新辅助治疗，联合派姆单抗巩固治疗在IIIA期患者中的疗效（#9009），该研究仅入组9例患者，病理完全缓解（ pCR)率达到67%，但有两名患者因治疗死亡，研究被迫终止。

综上所述，本次ASCO年会的研究进展进一步证实了免疫巩固治疗在现实世界中的安全性。免疫同步化和免疫诱导研究也显示出初步疗效，而新辅助放化疗+免疫治疗则非常安全。性问题使得很难有进一步的发展机会。

蔡秀玉教授：

免疫抵抗机制与对策

中山大学肿瘤中心蔡秀玉教授在ASCO年会上对免疫治疗耐药的现状和机制以及克服免疫治疗耐药的最新进展进行了全面回顾。

(1）免疫治疗耐药状态

免疫治疗的一线和二线治疗已全面部署。与二线单药治疗相比，缓解率低，大部分患者病情进展明显改善。治疗的初始反应率。

然而，即使是在免疫治疗开始时达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者，5年内获得性耐药的比例高达74%，6-12个月是治疗的高峰期。耐药，缓解持续。时间（DoR）和ORR与获得性耐药的发生呈负相关。在获得性耐药的患者中，一半以上的疾病进展模式是寡进展的，适合放疗等局部治疗，因此预后相对较好。

(2）免疫治疗耐药机制

免疫治疗的耐药可分为原发性和获得性耐药，其本质是T细胞识别抗原的能力不足。与这一现象相关的内外因素有很多，包括肿瘤抗原识别异常、免疫调节不敏感、肿瘤微生态、肿瘤适应性改变、肠道菌群等。研究进一步将原发性和获得性耐药细分为四种不同的模式。

也有研究将耐药机制分为肿瘤细胞的内源性/外源性因素。内源性因素包括抗原呈递障碍，例如 HLA 和 MHC I/II 类分子，以及信号通路的变化。外源性因素包括CTLA-TIM3等免疫检查点、免疫抑制细胞、细胞因子等，内外因素的复杂作用导致免疫治疗耐药。

CD8+T细胞抗原识别异常是免疫治疗耐药的根源，而癌细胞中缺乏可识别的新抗原、抗原呈递受损、新抗原与树突状细胞的亲和力低是造成这一问题的关键。针对这一现象，目前临床上正在尝试多种不同的治疗思路，如CAR-T、溶瘤病毒等。

本次ASCO年会报道了溶瘤病毒T-VEC联合派姆单抗的早期临床研究（#3015），部分患者在联合治疗后达到客观缓解，但使用溶瘤病毒也导致了治疗相关的不良反应发热、寒战和恶心等事件。

对于免疫微环境的调控，ASCO年会也取得了一些初步研究进展，如PD-L1/TGF-β双抗体（#9552.6@>，80例患者ORR达到23.8%)，并显示出中期 OS 益处，证实抑制 TGF-β 可以减少微环境抑制。

-肺研究（#3011）评估了靶向单克隆抗体联合的疗效。靶向可以增加CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润。联合治疗的疾病控制率达到81%。患者控制率也为59%。

针对肿瘤的适应性，即癌细胞表面分子的治疗，ASCO年会报道了两项联合抑制PD-1+LAG-3蛋白的研究，II期002研究（#3100）@ >中，+Pa 博利珠单抗方案一线治疗的ORR超过50%，另有研究使用PD-1/LAG-3双抗体（#3004），单药有一定效果。

对于免疫治疗耐药的患者，换用不同的免疫检查点抑制剂也有望打破这种局面。它调节NK细胞和T细胞免疫杀伤的重要部位，因此联合治疗对PD-L1高表达人群取得了良好的效果，ORR提高到66%。

免疫治疗可能的耐药机制包括JAK1/2突变、PTEN缺失、Wnt/β-信号通路异常激活、IDO过表达、免疫检查点/TIM3起始、/LKB1/突变等。目前，科学研究还相对有限。, 值得进一步探索。

(3）免疫治疗耐药的应对策略

针对不同的免疫抵抗机制，临床实践中可采取靶向策略，如改善抗原呈递和T细胞活化、增加T细胞向肿瘤的浸润、增强T细胞在肿瘤微环境中的杀伤活性等。新药可以满足部分需求。

例如，免疫联合化疗可以增加肿瘤的抗原暴露，促进抗原呈递和T细胞活化，破坏免疫抑制细胞的活性，从而提高治疗的ORR，延长缓解时间。这种效果已在许多临床研究中得到证实。目前最容易获得的策略。

免疫联合抗血管生成疗法有望重新编程免疫微环境并将其转化为免疫支持。因此，联合治疗在多种实体瘤中取得了延长生存获益的效果。PD-1/L1抑制剂联合其他途径的免疫检查点抑制剂也是破解耐药性的一个思路。未来，随着基础科学研究和新药研发的推进，免疫耐药问题有望得到进一步明确和解决。

由浙江大学邵逸夫医院方勇教授、华中科技大学附属同济医院褚倩教授、中科院宁波华美医院饶创洲教授、宋正波教授主持浙江省肿瘤医院联合开展免疫探索内容。讨论：

1.目前破解免疫耐药的治疗方法大多处于临床前研究阶段，因此还缺乏临床数据，难以划分优势人群。放射疗法和化学疗法仍然是临床工作中首先使用的方法。有限，PD-L1表达水平可能是短期内唯一的筛选标准。

2.@>研究的好处很明显，但研究中的V20定义过于宽泛，可能不适用于亚洲患者，现实世界中免疫巩固治疗引起的肺炎发病率高于那在学习中，这在一定程度上是会的。影响治疗时机，未来可能需要呼吸门控技术的辅助。

最后，主持下半场会议的浙江大学附属逸夫医院方勇教授对会议进行了总结。方教授指出，此次会议对2020年ASCO年会靶向治疗和免疫治疗的最新进展进行了全面深入的解读。

靶向治疗和免疫治疗的快速发展，不仅有望扩大一线和二线治疗的疗效和受益人群，也有望解决耐药性、远期疗效不佳等历史难题。然而，临床探索仍需面对诸多问题。未来，优化治疗和人群细分将是扩大患者受益的关键。