子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，你知道吗？！

子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，尽管大多数病例可以在早期治愈。然而，患有晚期或转移性疾病的患者预后较差。错配修复缺陷 (dMMR) 存在于一部分子宫内膜癌患者中。dMMR 肿瘤患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗敏感，然而，或突变患者对 PD-1 抑制剂的敏感性知之甚少。在这里，我们报告了一例患有侵袭性体细胞 dMMR 和同时发生突变的子宫内膜癌的患者，该患者在 治疗后实现了快速完全缓解。

背景：

MSI-H/dMMR亚型在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等类型中的患者数量较多。这种亚型肿瘤的癌细胞中存在大量的DNA突变。因此，如果肿瘤进展到晚期，通常对化疗不敏感，并且由于其高DNA突变，容易进化和产生耐药性，因此患者的预后传统上较差。但随着PD1/PDL1抑制剂的问世，这类患者的治疗突然有了曙光。

是美国 FDA 批准的第一个不区分肿瘤来源，而是区分生物标志物的抗肿瘤疗法，具有里程碑意义。在 MSI-H/dMMR 肿瘤患者中，对免疫治疗的反应非常出色，远远超过大多数肿瘤类型。

病人

一名 2010 年患有 IVB 期霍奇金淋巴瘤的 42 岁女性接受贝伐单抗联合标准化疗（多柔比星、博来霉素、长春新碱和地塞米松）一年后复发。随后，对胸纵隔进行了自体干细胞移植和巩固放疗，2013年1月临床缓解。2015年1月宫腔镜刮宫发现阴道不规则出血，初步诊断为1级子宫内膜癌。行腹腔镜全子宫切除术和双侧输卵管切除术，最终病理诊断为T1B，1级子宫内膜样腺癌伴淋巴侵犯，盆腔积液阳性。

家族史：同父异母的姐妹，有霍奇金病和导管原位癌病史（BRCA突变试验阴性）；有乳腺癌病史的阿姨；父母的叔叔都有前列腺癌病史。

在完全手术分期之前，发现了一个坚硬而柔软的阴道结节。2015年3月行盆腔及主动脉旁淋巴结清扫及阴道肿块切除术，病理示所有淋巴结均为阴性；阴道切除病理示子宫内膜样腺癌1级，考虑为子宫内膜转移。丧失 MSH2 和 MSH6 表达或 dMMR 的性病灶。术后 1 个月随访影像学，PET/CT 示右侧直肌和脐部转移灶（图 1A）。鉴于既往淋巴瘤治疗，2015年5月，醋酸甲地孕酮3周+他莫昔芬3周。3个月后，右侧直肌进展，阴道第二次复发。腹壁病变，阴道，下骨盆和腹股沟骨盆采用放射治疗。放疗于 2015 年 11 月完成。曾尝试使用顺铂作为放射增敏剂，但最终被放弃，因为它会延长骨髓抑制。2016年1月行腹壁病灶切除及外阴根治术及外阴重建术，2016年5月PET/CT示会阴部病灶（图1B1-2），再次复发。重复活检示肿瘤已发展为高级别苗勒管腺癌。这种复发的组织学更具侵袭性，免疫组织化学检查再次显示 MSH2 和 MSH6 表达缺失。进行了进一步的基因组分析。但它最终被放弃了，因为它会延长骨髓抑制。2016年1月行腹壁病灶切除及外阴根治术及外阴重建术，2016年5月PET/CT示会阴部病灶（图1B1-2），再次复发。重复活检示肿瘤已发展为高级别苗勒管腺癌。这种复发的组织学更具侵袭性，免疫组织化学检查再次显示 MSH2 和 MSH6 表达缺失。进行了进一步的基因组分析。但它最终被放弃了，因为它会延长骨髓抑制。2016年1月行腹壁病灶切除及外阴根治术及外阴重建术，2016年5月PET/CT示会阴部病灶（图1B1-2），再次复发。重复活检示肿瘤已发展为高级别苗勒管腺癌。这种复发的组织学更具侵袭性，免疫组织化学检查再次显示 MSH2 和 MSH6 表达缺失。进行了进一步的基因组分析。重复活检显示肿瘤已发展为高级别苗勒管腺癌。这种复发的组织学更具侵袭性，免疫组织化学检查再次显示 MSH2 和 MSH6 表达缺失。进行了进一步的基因组分析。重复活检显示肿瘤已发展为高级别苗勒管腺癌。这种复发的组织学更具侵袭性，免疫组织化学检查再次显示 MSH2 和 MSH6 表达缺失。进行了进一步的基因组分析。

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在美国新增病例超过 60,000 例。这些病例大多处于早期阶段，可以治愈，但晚期、转移性或复发性疾病的患者预后较差。尽管已经在一线（或辅助）治疗中确定了有效的护理标准，但二线或后续治疗的选择有限。因此，研究人员希望通过分子检测探索预测性生物标志物，为复发、晚期或转移性子宫内膜癌患者提供新的策略。

基因分型和解释

91个基因的肿瘤基因组测序分析检测到多个突变，包括TP53、PTEN的多个突变和激活。在 12 个变体中，11 个涉及 C>T（或 G>A）转换或单核苷酸重复中的小插入缺失，这与与 MSI-H/dMMR 肿瘤相关的突变特征一致。对 MSH2 进行了种系突变测试，并在 . 这种突变体，也称为 ，可导致遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征。

分子转化的功能意义

分子修饰的临床意义及应用

已经有大量研究表明免疫检查点抑制剂治疗对 dMMR 肿瘤患者的益处。因此，具有高突变负荷 (TMB) 的肿瘤患者将受益于 PD-1 抑制剂的治疗。事实上，尽管所有肿瘤类型对 PD-1 抑制剂反应的预测因子尚无定论，但已经评估了多个预测因子。在 Diaz 等人的研究中，86 名 dMMR 患者接受了派姆单抗治疗，客观缓解率为 53%（完全缓解率为 21%）。基于这项研究，FDA 最终批准了 用于所有 MSI 肿瘤。以及与同源重组缺陷相关的突变，癌细胞在用（基于铂的）化学疗法和其他DNA损伤和药物（如PARP抑制剂）治疗后容易凋亡。然而，关于双链断裂 DNA 修复途径中已知突变的患者对 PD-1 抑制剂同源重组的易感性知之甚少。与 dMMR 型肿瘤类似，BRCA 突变也会导致更高的 TMB，这也可能使肿瘤细胞易受免疫检查点抑制剂引起的免疫介导的细胞毒性的影响。测序数据表明，患者的子宫内膜肿瘤在（种系）和（体细胞）都有致病突变。因此推测这两个基因的部分缺失可能导致BRCA修复通路活性降低，进一步促进肿瘤新抗原的产生（图2）. 与 dMMR 型肿瘤类似，BRCA 突变也会导致更高的 TMB，这也可能使肿瘤细胞易受免疫检查点抑制剂引起的免疫介导的细胞毒性的影响。测序数据表明，患者的子宫内膜肿瘤在（种系）和（体细胞）都有致病突变。因此推测这两个基因的部分缺失可能导致BRCA修复通路活性降低，进一步促进肿瘤新抗原的产生（图2）. 与 dMMR 型肿瘤类似，BRCA 突变也会导致更高的 TMB，这也可能使肿瘤细胞易受免疫检查点抑制剂引起的免疫介导的细胞毒性的影响。测序数据表明，患者的子宫内膜肿瘤在（种系）和（体细胞）都有致病突变。因此推测这两个基因的部分缺失可能导致BRCA修复通路活性降低，进一步促进肿瘤新抗原的产生（图2）.

图 2 增加对 敏感性的机制

更新

鉴于患者不能耐受顺铂作为放射增敏剂，不推荐全身治疗，患者对放射治疗有抵抗力，不适合手术治疗。2016 年 6 月，开始尝试派姆单抗（每 3 周 2 毫克/千克）。一次治疗后，肿瘤缩小了30%，第三疗程开始时疼痛完全消失（图3A）。四个疗程后，影像显示会阴部肿瘤完全消失，达到完全缓解，并在治疗 13 个月后持续存在（图 3B）。

综上所述

这种侵袭性突变子宫内膜癌病例。致病性突变发生在其 dMMR 导致 BRCA 修复途径部分受损的肿瘤中。但正是这种罕见病的缺席，才导致患者对PD-1抑制剂治疗反应迅速且持续，可谓“无可挽回；

关键：

子宫内膜癌，尤其是子宫内膜样癌，应进行错配修复蛋白的免疫组化检测。

建议患有 dMMR 的子宫癌患者接受 PD-1 抑制剂治疗。

复发性、晚期或转移性肿瘤的基因检测可能有助于确定患者是否适合进行精准治疗。

参考

在一个 with - 和一个 . . 2018年2月2日2. pii: .2017-0526. doi: 10.1634/.2017-0526.