奥希替尼：晚期非小细胞肺癌患者的令人鼓舞耐药性分析

尽管在晚期非小细胞肺癌 () 患者中取得了可喜的结果，但由于治疗选择压力和固有的异质性，最终会出现耐药性。患者体内的异质性，以及多种耐药机制的共同发生，对开发有效的治疗策略以对抗肿瘤进展提出了重大挑战。值得注意的是，依赖癌基因的克隆进化在空间（原发肿瘤和转移瘤之间）和时间（治疗失败后）产生不同的分子畸变，导致分子耐药机制的复杂性。

第一代EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）

奥希替尼治疗期间突变的丢失通常会导致治疗失败。在这种情况下，由于原始驱动 EGFR 突变的存在，第一代 EGFR-TKI 患者的再治疗可能是可行的。然而，正如其他报道所描述的，EGFR 的缺失可能伴随着其他耐药机制的出现，例如 MET 扩增和 KRAS 突变——在这种情况下，第一代 EGFR-TKI 无效。

第四代EGFR-TKI

鉴于 EGFR 是奥希替尼阳性患者中最常见的三级突变，因此克服这种突变是许多试验的重点。为此，开发了第四代EGFR-TKI以成功靶向突变EGFR。

其中，它是一种EGFR变构抑制剂，与抗EGFR抗体西妥昔单抗合用时，对三突变细胞有疗效。然而，它对 -- 突变细胞无效，因为变构袋的结构与 -- 不同。

JBJ-04-125-02 是一种新型 EGFR 变构抑制剂，可在体外和体内抑制 EGFR 信号传导。JBJ-04-125-02 与奥希替尼联合使用比单独使用更有效。

( ) 是一种新型双靶点 ALK-EGFR 抑制剂，在体外和体内对三重突变细胞具有抑制作用。另一项试验还表明，布加替尼、奥希替尼和血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂贝伐单抗 ( ) 联合治疗具有三顺式 EGFR 突变的肺腺癌有效。

中国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药物初步实验结果表明，第四代靶向药物对因突变产生耐药性的患者具有良好的疗效。

阿法替尼和吉非替尼

临床前试验已证明阿法替尼 ( ) 和吉非替尼 ( ) 在与激活 EGFR 突变共存的罕见 EGFR 继发性突变（例如 和 ）不存在突变的情况下的疗效。同样，临床前试验表明，继发性 EGFR 突变可以使患者对奥希替尼产生耐药性，但对 EGFR 抑制剂阿法替尼仍然敏感。

联合治疗

考虑到奥希替尼耐药通常涉及多种机制，例如激活替代细胞途径或异常下游信号传导，正在广泛研究基于奥希替尼的联合疗法（见图）。在 EGFR 突变的临床前模型中研究了奥希替尼与培美曲塞 ( ) 或顺铂 ( ) 的组合。此外，初步结果表明，在接受过 EGFR-TKI 治疗的患者中，在奥希替尼治疗中加入铂类化疗具有良好的耐受性。

卡铂/依托泊苷联合奥希替尼治疗 EGFR 突变伴有 RB1 和 TP53 改变（旨在防止 SCLC 转变）的患者的 1 期试验正在进行中。考虑到在第一代 TKI 中加入化疗以一线治疗 EGFR 突变患者的阳性 OS 结果，需要在相同临床环境中探索奥希替尼和化疗联合的随机试验。

MET扩增/突变是一种常见的奥希替尼旁路耐药机制，c-MET抑制剂（如克唑替尼[]）与奥希替尼联合使用可有效对抗具有MET扩增的EGFR突变体。患者有效。在一名患者报告克唑替尼治疗后并发继发 MET 突变后，奥希替尼和卡博替尼的组合显示出临床益处。

临床前证据表明，MEK 抑制剂 () 与奥希替尼联合使用是一种预防奥希替尼耐药的策略。此外，在等人的一篇论文中，克唑替尼和奥希替尼的组合是一种成功的治疗策略，用于治疗 EGFR+ 突变患者获得性 MET 外显子 14 跳跃。

据报道，奥希替尼与曲妥珠单抗（-，单克隆抗体曲妥珠单抗[] 和细胞毒性剂 DM1 的偶联物）联合使用可克服 HER2 扩增的阳性 EGFR 突变细胞系西替尼耐药性中的奥希替尼。

同样，奥希替尼联合靶向其他下游通路的药物（如 BRAF 抑制剂或 AXL 抑制剂卡博替尼）构成了克服奥希替尼耐药性的良好策略，但目前缺乏这些方法有效性的临床证据信息。

有许多正在进行的临床试验将奥希替尼与一种或多种激酶抑制剂相结合。该试验 ( ) 正在研究奥希替尼联合 （一种 c-Met 抑制剂）或 （一种 MEK1/2 抑制剂）对 EGFR 靶向治疗后疾病进展患者的疗效。在同一试验中，奥希替尼和免疫检查点抑制剂 的组合在 TKI 前和 TKI 初治患者中均显示出令人鼓舞的疗效，但由于肺毒性增加，该组的招募已停止。

由于阿司匹林 ( ) 在降低 AKT 磷酸化方面的作用，奥希替尼与阿司匹林的联合试验也在进行中 ( )。其他试验正在探索奥希替尼联合贝伐单抗 ( , )、Bcl-2 抑制剂 ( ) 和 /2 抑制剂 ( ) 的疗效。由于对奥希替尼的耐药机制也可能涉及细胞周期的失调，因此正在研究奥希替尼与 CDK 4/6 抑制剂的联合用药 (8)。

替代给药方案

靶向治疗（例如 TKI）的主要限制之一是肿瘤反应不持久，并且不可避免地会产生耐药性。然而，人们已经认识到，癌细胞获得耐药性也会使它们对替代药物更加敏感，这种现象被称为“伴随敏感性”。这种顺序或交替的方法可用于 EGFR 突变体。在用一种 TKI 进行初始治疗后，可以用第二种 TKI 清除耐药细胞，然后细胞群可以对第一种 TKI 重新敏感。其他研究人员指出，交替给药方案可能优于间歇给药方案，后者可以选择性地靶向药物敏感和耐药癌细胞群并建立平衡。

最新发现

最近，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心和制药附属机构的临床前研究已经确定了一种新型 SHP2 抑制剂 IACS 可能能够克服的奥希替尼耐药机制。IACS-是与 MD 共同开发的一种选择性变构 SHP2 抑制剂。SHP2 是一种作用于下游通路的蛋白质，对于完全激活 MAPK 信号通路是“必不可少的”，从而促进肿瘤生长、增殖和存活。

参考：

Sun Y, , BA, B, et al: SHP2 IACS- EGFR- 和 EGFR- 。水库。2020 年 14 月 14 日 ( )