奥希替尼的耐药机制重排/ROS重排

奥希替尼的耐药机制非常复杂，包括突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、突变、转化为小细胞肺癌、无基因突变等，不同耐药机制的后续用药方案不同。

奥希替尼耐药机制（2018 ESMO最新报告）

一、突变导致抗药性

不管新药的选择，化疗都是最后的手段，而除了化疗之外，布加替尼+VEGF靶向药物在突变后最受关注。

二、MET扩增导致耐药

MET扩增引起奥希替尼耐药后的用药方案，推荐如下：

A：有或无 c-MET 突变：卡博替尼 + 奥希替尼；

B：c-MET扩增/高表达时：联合吉非替尼，耐药后换用卡博替尼+EGFR-TKI（根据状态选择）。

卡博替尼是 MET 扩增导致 EGFR-TKI 耐药后的首选药物。

三、ALK 阳性导致耐药

除了常见的突变和MET扩增导致耐药外，ALK/ROS1/RET等低概率靶点也是奥希替尼二线治疗后对旁路激活产生耐药性的原因之一。治疗方案通常是：奥希替尼针对相应的耐药靶点添加抑制剂。

1）ALK融合（重排）的耐药机制：三线方案---奥希替尼+艾乐替尼或奥希替尼+布加替尼；四线方案——奥希替尼+劳拉替尼

2）ALK突变：需要根据突变位点选择相应的敏感药物。

四、ROS1突变导致耐药

后续针对ROS1突变引起的奥希替尼耐药的治疗策略也与ALK诱导的耐药策略类似：奥希替尼+相应靶点的抑制剂。

ROS1阳性药物有克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、恩曲替尼和DS-。

根据目前的资料，基于脑转移的控制和更长的PFS，出现ROS1耐药突变，选择的方案：

三线方案：奥希替尼+劳拉替尼

四线方案：奥希替尼+卡博替尼

五、HER2扩增/突变导致耐药

Her2 基因扩增和 Her2 基因突变是两种不同的突变形式，很少共存。HER2扩增/突变也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。

HER2突变导致的奥希替尼耐药

用药建议：总体而言，HER2突变具有高度异质性，应根据不同类型选择不同的治疗方案（阿法替尼+西妥昔单抗或达克替尼或波西替尼、T-DM1、西替尼联合用药）。

HER2 扩增导致的奥希替尼耐药

HER2扩增引起奥希替尼耐药的后续策略：奥希替尼联合T-DM1或曲妥珠单抗联合多西他赛。

六、RET 阳性导致耐药

在EGFR突变的患者中，也发现了RET融合，其中以-RET融合最为常见，可与EGFR突变共存，是EGFR抑制剂的耐药机制之一。

NCCN 指南推荐凡德他尼和卡博替尼用于 RET 阳性患者。考虑到不良反应大，更倾向于：奥希替尼+卡博替尼；LOXO-292 可用作备份备份。

七、BRAF 积极性导致阻力

BRAF突变导致约3%的EGFR-TKI奥希替尼耐药，后续选择：达拉非尼+曲美替尼。

八、KRAS突变导致耐药

KRAS突变在原发性耐药中很常见，获得性耐药突变很少见。研究表明，原发性 KRAS 耐药突变可能对 IO 治疗敏感。

应对计划：奥希替尼联合抗血管靶向治疗；阿特珠单抗（T 药物）+ 贝伐单抗 + 紫杉醇 + 卡铂

九、EGFR 扩增/上皮间质变化（EML）导致耐药

EGFR扩增应对策略

用药建议：试试阿法替尼+西妥昔单抗（爱必妥）

上皮-间质转化（EMT）耐药治疗策略

用药建议：首选化疗，可考虑阿法替尼/奥希替尼联合伊马替尼。

十、扩增/突变导致耐药性

奥希替尼耐药机制的复杂性表明，如果第三代EGFR-TKI耐药，则需要重复基因检测，并根据不同基因检测结果制定后续治疗方案。烟碱耐药性约占3%。

用药建议：奥希替尼+

十个一、FGFR突变导致耐药

后续用药选择：奥希替尼+尼达尼布

FGFR突变非常罕见，一项研究分析了临床样本并确定了5例融合，均出现在EGFR-TKI耐药样本中，这可能是一种复发性耐药机制。

德国勃林格殷格翰公司生产的尼达尼布是一种口服抗血管生成靶向药物，剂量为150次/次，每天两次。与其他抗血管生成靶向药物不同，尼达尼布针对三种不同的促血管生成途径。包含血管内皮生长因子受体（和）、血小板衍生生长因子受体（-α 和-β）、成纤维细胞生长因子受体（和）、RET、FLT3 和 SRC 家族。

10二、EGFR耐药，当非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌时

选择：+ EP 程序

十个三、其他与靶向药物不对应的罕见突变

（一）化疗联合抗血管药物（如卡博替尼、雷莫芦单抗）

2018 年 ESMO 会议报告的研究结果可能表明，一线化疗可以延长罕见 EGFR 突变肺腺癌患者的生存期。

临床资料分析显示，EGFR罕见突变患者接受一线化疗时，中位总生存期（OS）为27.7个月（95%CI：21.6~3 5） 比中位 OS1 长6.9 个月 (95%CI: 13.6-25.9） 接受一线 TKI 治疗时 ( P=0.075）. 研究人员进一步探索OS是否与突变类型有关，发现外显子18和外显子20突变预后较好，而突变预后较差。在罕见的 EGFR 共突变存在下，肿瘤标本 OS 更长（P=0.002）.

结论：在本研究中，我们发现一线化疗在延长罕见 EGFR 突变肺腺癌患者的总生存期方面比 EGFR-TKI 更有效，且 18 外显子罕见突变患者的预后优于其他突变。

（二）单药抗血管生成药物（指南推荐，如卡博替尼、雷莫芦单抗）

研究表明，获得性EGFR-TKI耐药后，肿瘤内VEGF水平升高。因此，肿瘤细胞的生长更多地依赖于VEGF信号通路而不是EGFR信号通路。VEGF抑制剂联合EGFR-TKI可提高抗肿瘤疗效。因此，上述方案中加入VEGF抑制剂可有效延长耐药期，增加生存获益。

① 卡博替尼

卡博替尼包括 MET、/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK 和 KIT 等靶点。博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率为71%，可见卡博替尼治疗效果明显。

在肺癌治疗方面，虽然卡博替尼的口碑不如其他靶向药物和PD-1，但由于卡博替尼多靶点的特点，在肺癌晚期一线治疗中是不错的选择癌症：一旦发生meta扩增，EGFR靶向药物极有可能产生耐药，与骨转移密切相关。此时，如果要继续接受靶向药物治疗，卡博替尼是目前唯一的首选药物；对于RET重排、ROS1融合患者，卡博替尼也是最佳选择；此外，如果考虑使用VEGF靶向药物，卡博替尼也符合要求。

② 雷莫芦单抗

I4T-MC-JVBA研究入组了1253例一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者（包括EGFR突变患者），1:1分为两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单独接受多西他赛。

联合治疗组的有效率、无疾病进展生存期、总生存期分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无进展生存期和总生存期分别为14%、3.0个月和9.1个月。加用雷莫芦单抗可使生存期延长1.约5个月，死亡风险降低14%。

（三）免疫疗法联合化疗和抗血管生成药物（如±贝伐克+紫杉醇+铂）

+ 贝伐单抗 + 紫杉醇 + 卡铂（首选），不仅在 EGFR 突变患者中显示出益处，而且在肝转移患者中也显示出益处。

该研究招募了EGFR/ALK基因突变且靶向治疗失败的非鳞状非小细胞肺癌患者，也显示了疗效。贝伐克+化疗（卡铂和紫杉醇）联合一线治疗，与贝伐克+化疗相比，死亡风险降低22%，中位总生存期提高4.5个月（19.@ >2 个月 vs 14.7 个月），并且与 PD-L1 表达水平无关。

以上是迄今为止关于EGFR-TKI奥希替尼耐药机制和应对策略的最新、最完整的研究，旨在为EGFR突变肺癌患者提供最全面、最科学的临床指导。科学家们从未停止过对肿瘤医学的研究和探索，我们相信会有更多的项目和研究出现。