EGFR基因阳性突变的肺癌细胞系尼耐药突变，如何应对？

EGFR基因突变阳性的肺癌患者可以使用多种靶向药物，第一代靶向药物吉非替尼和厄洛替尼，第二代靶向药物达克替尼和阿法替尼，第三代靶向药物奥希替尼。

随着多项临床研究的开展，奥希替尼已被推荐用于肺癌的一线治疗。但奥希替尼是一种靶向药物。药物耐药后如何使用，患者会走向怎样的境地？癌症学位今天编译的一篇文章将回答这个问题。

体外细胞试验证实EGFR靶向治疗耐药轨迹

通过体外细胞学检测，我们已经确认EGFR基因敏感突变的肺癌细胞系将对第三代靶向药物奥希替尼耐药，其他不可逆抑制剂阿法替尼和达克替尼也耐药。但会对第一代靶向药物吉非替尼敏感。

经临床试验证实的EGFR耐药途径

尽管有体外实验的证据，但患者在临床实践中使用靶向药物的情况如何？研究人员在数据库中发现了这样一个案例。

这是一名从不吸烟的 52 岁越南妇女。她被诊断出患有肺腺癌，并扩散到胸膜、腹部淋巴结、肾上腺、肝脏、骨骼和大脑。胸水液体活检和细胞学检查证实 EGFR 基因外显子 19 存在缺失突变。

患者每天服用80mg第三代靶向药物奥希替尼，副作用可以耐受。轻度皮疹、甲沟炎和血小板减少症。并且影像学检查证实肿瘤病灶明显缩小。脑内的转移性病变几乎完全消失。

10个月后，即使是奥希替尼仍然可以控制病情。然而，发现了新的无症状脑转移。患者开始将奥希替尼增加到每天 160 毫克。不过好像还是没有控制效果。一个月后，患者的肺部、胸膜和腹部出现全身性进展。这时，患者再次进行了液体活检，使用的是美国公司的测试产品，结果显示EGFR基因突变，TP53突变，但我们知道TP53没有靶向药物。

由于奥希替尼耐药突变，患者停用奥希替尼，开始使用高剂量厄洛替尼，每周1500 mg。患者对特罗凯耐受性良好，全身多处病灶缩小，病灶得到缓解。项目历时4个月，第5个月和5.第5个月出现脑部进展和胸部疾病进展。在临床证实显着进展前进行液体活检，证实EGFR基因外显子19存在缺失突变（丰度81.6%），突变（丰度49.1%） )、突变（丰度0.2%）和 TP53 突变（丰度 24.5%）。并确认突变和突变是顺势疗法配置。由于病情迅速恶化，

路要走，希望有更多

本研究分析了EGFR靶向药物在使用过程中不可避免的耐药问题。我们总是避免三重耐药突变，但似乎最终会走到这一步。

虽然有报道称，引起第三代靶向药物耐药的概率很小，只有7%，但可能是该研究的基因组不具有临床代表性。目前的研究已经证实，这个概率会占到30%。不管EGFR基因的概率有多大，都有一代靶向药可以跟上。最麻烦的是如何避免三重突变。

有使用奥希替尼联合 MEK 抑制剂斯美替尼来延缓耐药性的临床研究。另一种策略是使用一些药物组合来解决EGFR三抗突变（EGFR-/）的问题，例如靶向EGFR和U3-1402的蛋白抗体的组合。