：结合肿瘤沉积物和淋巴结转移数量来提高III期结肠癌的预后

内容

2021.7.19-2021.7.25

▶ of: 结合肿瘤沉积和淋巴结转移数量以提高 III 期结肠癌的预后准确性：/SWOG III 期研究的后期分析 ()

▶ GUT：用于早期筛查恶性胆管癌的胆汁突变检测

▶ JCO： plus 在晚期不可切除肝细胞癌患者中的安全性和有效性

▶ JTO：派姆单抗联合铂类化疗对非小细胞肺癌稳定脑转移患者的疗效：-021、189 和 407 的汇总分析

▶ : HER2-low 乳腺癌的临床和分子特征：对四项前瞻性新辅助临床试验数据的汇总分析

▶ : 乐伐替尼联合吉非替尼有效抑制肝癌进展

▶ : 肝星状细胞在乳腺癌持续休眠中抑制 NK 细胞

作者：结合肿瘤沉积物和淋巴结转移数量以提高 III 期结肠癌的预后准确性：/SWOG III 期研究的后期分析 ()

领域：结直肠癌

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概括：

1）研究背景：在结肠癌中，仅在无淋巴结转移（即III期pN1c肿瘤）的情况下，肿瘤沉积（TD）才被认为是判断预后和分期的依据。我们旨在评估 TD 的存在和数量对 III 期淋巴结阳性结肠癌患者的预后价值。

2）方法：所有参加 SWOG III 期试验的受试者均被纳入本回顾性分析。病理报告回顾了TD、淋巴血管和神经周围侵犯的存在和数量。通过针对性别、治疗组、T 分期、N 分期、淋巴血管浸润、神经周围浸润和淋巴结比率调整的多变量 Cox 模型评估与无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 的关联。

3）研究结果：总共纳入了 2028 名患者，其中 524 名（26%）患有 TD 阳性肿瘤，1504 名（74%）患有 TD 阴性肿瘤。在 TD 阳性患者中，80 例（15.4%）为淋巴结阴性（即 pN1c），239 例（46.1%）为 pN1a/b（

4）结论：结合TD数和淋巴结转移数可以提高TNM分期的预测准确性。

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GUT：用于早期筛查恶性胆管癌的胆汁突变检测

场地：，

标题： Next-of 的胆汁游离 DNA

概括：

1） 目的：尽管在影像学和病理学评估方面取得了重大进展，但早期识别良性和恶性胆管狭窄仍然具有挑战性。内镜逆行胰胆管造影 (ERCP) 用于检查胆管是否狭窄并收集胆汁。我们测试了基于 NGS 检测胆汁游离 DNA () 突变的诊断潜力。

2）方法：对疑似胆道狭窄的患者（n=68）进行前瞻性队列研究。将初步病理诊断的表现与第一次ERCP时胆汁突变检测的表现进行比较。 Pan-Free检测法检测突变。

3）结果：初步病理诊断将患者分类为良性（n=26)、中性（n=9)或恶性（n=33)）起源）。诊断的敏感性和特异性分别为60%和100%。随访期间，54%（14/26)为良性，89%（8/9)为中性，转为恶性） ). NGS检测 检测恶性肿瘤的敏感性和特异性（以下简称）分别为96.4%和69.2%。经过长期随访，4例假阳性值得注意的是，最初诊断为良性或中性狭窄的患者对恶性肿瘤的敏感性为 100%。对 30 对胆汁和组织样本的分析也显示出优异的性能。

4）结论：在胆道狭窄的初诊阶段实施，可显着提高恶性肿瘤的检出率，减少患者临床管理的延误，有利于选择患者进行靶向治疗。

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JCO： plus 在晚期不可切除肝细胞癌患者中的安全性和有效性

领域：临床试验

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概括：

1）CTLA-4 mAb主要作用于T细胞发育的早期，从源头上增加外周循环中活化的T细胞，而PD-1或PD-L1 mAb在后期更多地作用于T细胞，作用于肿瘤微环境，二者在免疫治疗中可发挥协同作用。

2）目前，探索联合索拉非尼一线治疗uHCC疗效和安全性的III期研究已完成入组。2020年1月20日，根据22和部分研究数据，+（D+T）被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”称号，用于治疗晚期肝癌。

3）本试验是一项随机II期研究，旨在评估D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。以下3个队列共纳入121名受试者，BMC组（n=30）：吉西他滨+顺铂；GC+D组（n=45）：GC+）；GC + D+T 组（n=46）：GC + +。试验的主要终点是安全性（1.1）。次要终点 ORR、DoR、循环淋巴细胞和 OS .

4）BMC 组 13.0 个月，GC+D 组 11.0 个月，GC+D+T 组 11.9 个月的中位 PFS；中位 OS 为 15.0 个月、18.1 个月和 20.7 个月；ORR 分别为 50.0%、73.4% 和 73.3%。虽然 GC+D+T 组的 PFS 在三个方案中最低，但 OS 最高。GC联合单药D和GC联合双免疫D+T，ORR数据非常相似。所有患者中最常见的 3-4 级不良事件：中性粒细胞减少 (50.4%)、贫血 (35.5%) 和血小板减少 (16.5%)。

5）在联合治疗逐渐取代肝癌全身治疗的当下，除了靶向联合免疫治疗外，双联免疫治疗也能取得不错的效果。纳武利尤单抗联合易普利姆玛二线治疗已获FDA批准，“D+T”方案也有望实现。

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JTO：派姆单抗联合铂类化疗治疗非小细胞肺癌稳定脑转移患者的疗效：-021、189 和 407 的汇总分析

领域：非小细胞肺癌

标题：With Plus - 用于非细胞肺和：-021、189 和 407

概括：

1）背景：这项探索性综述分析了晚期疾病患者的临床结果，以评估基线脑转移是否影响一线派姆单抗联合化疗与单独化疗的疗效。

2）患者和方法：合并了来自-021 队列 G（非鳞状细胞）、-189（非鳞状细胞）和 -407（鳞状细胞）的中晚期疾病患者的数据。患者被分配接受含或不含派姆单抗的铂类双药化疗（每 3 周 200 mg，共 35 个周期）。所有研究都允许招募既往治疗或未治疗的患者（仅-189/-407） 稳定脑转移。先前治疗脑转移的患者临床稳定≥2 周（-021）队列中≥4 周G），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在给药前≥3天没有使用类固醇。

3）结果：在 1298 名患者中，171 人有基线脑转移，1127 人无基线脑转移。数据截止时的中位随访时间为 10.9 (0.1-35.1) 和 11.0 (0.@ >1-34.9) 个月。有和没有脑转移的患者的总生存期（帕博利珠单抗加化疗/化疗）的风险比为 0.48 [95% CI, 0. @>32-0.70] 和 0.63 [95% CI, 0.53-0.75])，无进展生存的风险比，分别为 < @0.44 [95% CI, 0.31-0.62] 和 0.55 [95% CI, 0.48-0. 63] . 在脑转移患者中，中位总生存期为 18. 派姆单抗加化疗组为8个月，化疗组为7.6个月，中位无进展生存期分别为6.9个月和4.1个月。无论脑转​​移状态如何， 和化疗的组合导致比化疗更高的客观缓解率和更长的缓解持续时间。帕博利珠单抗加化疗与化疗的治疗相关不良事件发生率分别为 88.2% 和 82.8%，在脑转移患者中，在无脑转移患者中分别为 94.5% 和 90.6%。@4.1 个月。无论脑转​​移状态如何， 和化疗的组合导致比化疗更高的客观缓解率和更长的缓解持续时间。帕博利珠单抗加化疗与化疗的治疗相关不良事件发生率分别为 88.2% 和 82.8%，在脑转移患者中，在无脑转移患者中分别为 94.5% 和 90.6%。@4.1 个月。无论脑转​​移状态如何， 和化疗的组合导致比化疗更高的客观缓解率和更长的缓解持续时间。帕博利珠单抗加化疗与化疗的治疗相关不良事件发生率分别为 88.2% 和 82.8%，在脑转移患者中，在无脑转移患者中分别为 94.5% 和 90.6%。

4）结论：无论脑转移情况如何，帕博利珠单抗联合铂类在所有 PD-L1 亚组（包括 PD-L1 肿瘤比例评分）中均适用

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: HER2低表达乳腺癌的临床和分子特征：四项前瞻性新辅助临床试验数据的汇总分析

领域：乳腺癌

标题：和 HER2-low- ：来自四个的数据，

概括：

1） 目的：抗HER2抗体-药物偶联物的开发为乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择，包括HER2低表达的患者。为了表征这种新的乳腺癌亚型，我们比较了 HER2 低和 HER2 阴性乳腺癌的临床和分子特征，包括对新辅助化疗的反应和预后。

2） 方案：这项荟萃分析包括 2012 年 7 月 30 日至 2019 年 3 月 20 日期间在四项前瞻性新辅助临床试验中接受新辅助联合化疗的 2310 名 HER2 非扩增患者。原发性乳腺癌患者 (,,, Gain-)。根据 ASCO/CAP 指南，HER2 低表达被定义为 IHC 1+ 或 IHC2+/FISH 阴性，HER2 阴性被定义为 IHC 0。1694 名患者的无病生存期和总生存期数据可用（来自除所有试验外） , 平均随访 46.6 个月 (IQR 35.0–52.3）.

3）结果：2310例患者中，1098例HER2低表达（47.5%），1212例HER2阴性表达（52.5%）。703 例（64.0%）HER2 低表达患者为激素受体阳性，445 例（36.7%）HER2 阴性患者为激素受体阳性（p

4） 结论：通过标准化的 IHC 分析，可以将 HER2 低表达的肿瘤鉴定为乳腺癌的新亚群，与 HER2 阴性肿瘤不同。HER2低表达的肿瘤具有特定的生物学特征，对治疗和预后的反应也存在差异，尤其与治疗抵抗和激素受体阴性有关。这些发现为更好地了解乳腺癌亚型的生物学以及改进未来的诊断和治疗策略提供了基础。

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：乐伐替尼联合吉非替尼有效抑制肝癌进展

领域：肝细胞癌，靶向治疗

标题： EGFR 到

概括：

1）背景：乐伐替尼是一种口服多激酶靶向抑制剂，抑制血管内皮生长因子受体（1-3），成纤维细胞生长因子受体（-4），血小板衍生生长因子受体） , KIT, RET. 研究表明，乐伐替尼将客观缓解率（ORR）从9.2%提高到24.1%，但仍有近80%的肝癌患者对乐伐替尼无效因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点以提高乐伐替尼的临床治疗效果势在必行。

2）方法与结果：通过-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现表皮生长因子受体（EGFR）敲除的肝癌细胞对乐伐替尼的敏感性增强。分子机制研究表明，乐伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可反馈激活其下游的PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同相互作用。即使在乐伐替尼存在的情况下，下游的 MEK1/2-ERK1/2 信号通路也会导致肝癌细胞的强存活和增殖。靶向药物乐伐替尼与 EGFR 靶向抑制剂（如吉非替尼或厄洛替尼）的组合同时阻断 FGFR 和 EGFR 及其介导的下游 ERK/MAPK 信号通路，从而导致肝细胞癌细胞。在肝癌细胞中循环停滞或诱导细胞凋亡。小鼠肝癌异种移植模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型进一步证实靶向药物乐伐替尼联合EGFR靶向抑制剂对EGFR高表达的肝癌具有非常显着的治疗效果。研究发现EGFR抑制剂并未提高肝癌细胞对索拉非尼的药物敏感性，因此推测乐伐替尼可能通过抑制FGFR与EGFR抑制剂发挥协同致死作用。EGFR抑制剂的组合具有相同的协同作用。免疫微环境检测显示，与乐伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后肿瘤NK细胞和CD8阳性T细胞浸润明显增强，而肿瘤相关巨噬细胞比例明显降低，提示2两者联合有可能重塑肝癌的免疫微环境，为后续探索二者联合免疫治疗提供基础。研究者发起的I期临床试验表明，乐伐替尼联合吉非替尼联合治疗晚期肝癌患者后，乐伐替尼治疗无效的12例EGFR高表达肝癌患者接受吉非替尼治疗。之后，4名患者达到部分缓解（PR），4名患者达到疾病稳定（SD）。

3）结论：本研究发现，在乐伐替尼治疗无效的晚期肝癌患者中，联合吉非替尼治疗可有效抑制肝癌的进展。

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: 肝星状细胞在乳腺癌持续休眠中抑制 NK 细胞

领域：术后肿瘤潜伏期监测

标题：NK细胞-

概括：

原发性肿瘤切除后无法检测到的播散性肿瘤细胞 (DTC) 的持续存在对有效的癌症治疗提出了重大挑战。这些持续休眠的 DTC 是未来转移的种子，需要确定将它们从休眠状态转变为生长状态的机制。由于癌症休眠为预防转移性疾病提供了独特的治疗窗口，因此对休眠 DTC 库的分布、组成和动态的全面了解至关重要。在这里，研究人员表明，不同的组织特异性微环境抑制或允许肝脏中的乳腺癌进展——这是一个常见的转移部位，通常与预后不良有关。使用小鼠模型，在休眠环境中显示了自然杀伤 (NK) 细胞的选择性增加。基于白细胞介素 15 的辅助免疫疗法可确保大量 NK 细胞通过干扰素 γ 信号传导保持休眠状态，从而防止肝转移并延长生存期。在 NK 细胞室显着收缩和活化的肝星状细胞 (aHSC) 的同时积累后，休眠退出。肝脏共培养物的蛋白质组学研究表明，aHSC 分泌的趋化因子通过其同源受体诱导 NK 细胞静止。肝转移患者的表达和aHSC丰度密切相关。研究人员的数据将 NK 细胞和 aHSC 之间的相互作用确定为癌症休眠的主开关，并表明旨在使 NK 细胞池正常化的疗法可以成功地防止转移性生长。

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作者：华大肿瘤团队