BIM缺失多态性导致EGFR突变患者对奥希替尼耐药的个案报告

【摘要】第1部分：1例EGFR突变导致BIM缺失多态性对奥希替尼耐药的病例报告及文献复习。小细胞肺癌（ ）是最常见的病理类型。在亚洲人群中，患者的 EGFR 突变率高达 40-% 左右。表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是该人群的标准治疗方法，但患者会在大约 10 个月内出现症状。抵抗不可避免地出现。大多数患者耐药后会出现突变，占所有患者的50-60%。第三代EGFR-TKI奥希替尼对EGFR敏感突变和耐药突变患者的治疗效果显着，但耐药性也是不可避免的，其耐药机制仍需进一步研究和探索。先前的研究报道了 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2)促凋亡因子 (BIM) 缺失多态性存在于约 21% 的东亚人群中，并且与吉非替尼和厄洛替尼有关。然而，无论BIM缺失多态性也影响第三代TKI奥希替尼疗效尚不清楚，本研究中我们首次报道一例EGFR/双突变同时存在BIM缺失多态性的患者，经治疗后疗效不佳。奥希替尼。但BIM缺失多态性是否也会影响第三代TKI奥希替尼的疗效尚不清楚。本研究首次报道一例EGFR/双突变同时存在BIM缺失多态性的患者，使用奥希替尼治疗后疗效不佳。但BIM缺失多态性是否也会影响第三代TKI奥希替尼的疗效尚不清楚。本研究首次报道一例EGFR/双突变同时存在BIM缺失多态性的患者，使用奥希替尼治疗后疗效不佳。

通过对该患者诊治过程的完整描述和对fBIM缺失多态性相关文献的回顾，希望为奥希替尼在BIM缺失多态性患者中的应用提供临床参考。方法：本文报道一名52岁男性患者，2012年3月左上肺叶切除及淋巴结清扫后诊断为IA2期肺腺癌，2015年8月诊断为咳嗽、左侧胸痛。医院。影像学检查显示多发肺转移和胸膜转移。胸膜转移灶活检在CT引导下进行，病理结果为基因检测显示EGFR/双突变。多线治疗后，2016年10月开始服用奥希替尼，但CT扫描显示，4个月后双肺多处病灶明显进展。为明确耐药原因，我们采集患者外周血进行二代基因测序（NGS），发现患者除EGFR和突变外，还存在fBIM缺失杂合多态性。最终，该患者于 2017 年 6 月因多器官衰竭而死亡。结仍然需要。进一步确定 fBIM 缺失多态性在对第三代 EGFR-TKI 耐药中的作用的研究。第二部分：

在 EGFR 突变患者中，EGFR-TKI 疗法通过激活 MAPK/ERK 通路和上调 BIM 表达发挥抗肿瘤作用。BIM的表达降低会对肿瘤细胞的凋亡产生不利影响，这也是EGFR-TKI耐药的原因之一。BIM蛋白是一种仅BH3结构域的蛋白，其促凋亡能力是通过BH3结构域实现的，fBIM多态性的缺失导致BH3结构域的表达受阻，从而抑制了BIM蛋白的促凋亡能力。本研究旨在探讨BIM缺失多态性与第三代EGFR-TKI奥希替尼在晚期患者中疗效的关系。方法：2015年12月1日至7月31日在山东省肿瘤医院接受奥希替尼治疗的晚期EGFR突变患者，回顾性纳入2018年，分析其疗效与BIM缺失多态性的关系。结果：共入组71例EGFR突变阳性晚期患者，其中11例存在fBIM缺失多态性，占全部患者的15.5%。fBIM基因缺失多态性与病理类型、性别、年龄、吸烟史、东部肿瘤协作组（ECOG）功能状态评分、中枢神经系统（CNS）转移、肝转移、EGFR突变类型、既往治疗线数相关等。各临床参数之间无显着相关性（P>0.05)。BIM缺失多态性组和BIM非缺失组的客观缓解率（ORR）分别为3< @6. 在短期内有效。

远期疗效方面，奥希替尼在BIM缺失多态性阳性组的中位无进展生存期（PFS）为8.0个月，而无缺失组的中位PFS为10.0个月，差异有统计学意义（P=0.042)。BIM缺失多态性组患者的中位总生存期（OS）为14.为0个月，未删除组的中位 OS 尚未达到，也有显着性差异（P=0.042)。多因素分析结果显示：ECOG 评分、病理类型、BIM 缺失更常见，BIM 缺失多态性是影响接受奥希替尼治疗患者 OS 的独立预后因素。奥希替尼不良反应的发生与BIM缺失多态性状态无关（P0.05)。结论：因此，检测BIM缺失多态性对于预测奥希替尼的治疗效果具有重要意义。突变患者和指导临床治疗。迫切需要进一步的前瞻性、随机和对照研究。研究验证了我们的发现。