,结直肠癌免疫治疗药物新药及最近研究进展盘点17，只有几种化疗药

2020年FDA批准的大肠癌药物、大肠癌靶向药物、大肠癌免疫治疗新药及近期研究进展

17年前，晚期大肠癌可用的药物非常有限，只有少数化疗药物，几乎没有靶向药物。随着基因组检测和精准抗癌药物的发展，被诊断为 IV 期结肠癌的患者有越来越多的治疗选择。一些患者可以实现临床无进展生存期，而另一些患者可以通过基因检测获得更有针对性的免疫治疗选择，从而延长生存时间。目前，晚期大肠癌的生存时间已从不到一年提高到3年，20%的患者可以生存5年以上。

2020年，大肠癌患者有哪些新的治疗选择？近期有哪些新药上市，全球肿瘤学家网络医学部整理的资料供大家参考。

晚期结直肠癌的整体药物治疗策略

一线治疗选择

晚期结直肠癌的治疗选择包括化学疗法、靶向疗法和免疫疗法。治疗前必须进行基因检测，因为医生会根据原发病灶位置、基因突变、生物标志物检测等情况制定治疗方案。

大肠癌的化学通常选择多药组合，医生根据患者的实际情况进行组合。常用的初始标准组合方案如下：

1、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂)

2、（希罗达（卡培他滨）+ 奥沙利铂）

3、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康)

4、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康 + 奥沙利铂)

这些方案通常与®（贝伐单抗）联合使用，可提高生存率，尤其是对于左侧结肠癌。

话虽如此，也需要提醒大家，左侧（降结肠、乙状结肠、直肠）和右侧（升结肠、横结肠、盲肠）的大肠癌肿瘤病灶的治疗方案和预后是完全一致的。不同，不应混淆。做出诊断后，应咨询专家以制定治疗计划。

左半边RAS/RAF野生型患者具体方案如下，Ⅰ类推荐方案（首选）：/±西妥昔单抗Ⅱ类推荐方案：//±贝伐单抗；± 贝伐单抗

右半边RAS/RAF野生型患者具体方案如下，I类（首选）推荐方案：//±贝伐单抗；±贝伐单抗。与 + 相比，+ 的 5 年总生存期估计为两倍。II级推荐方案：/±西妥昔单抗。

二线治疗选择

在第一线，我们将使用贝伐单抗联合化疗。如果治疗无效，我们可以换用另一种化疗方案，继续使用贝伐单抗。当然，也可以在化疗方案的同时换用另一种靶向药物，换成阿柏西普或雷莫芦单抗。

三线和后线治疗方案

大肠癌一线和二线药物方案的选择通常是一些标准的化疗药物和靶向药物。从三线治疗开始是二线治疗。后期治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药物，包括TAS-102，也可以使用S-1（）、瑞戈非尼，或一些免疫疗法，如派姆单抗（MSI-H）。

大肠癌精准靶向治疗及进展

在2017年版大肠癌治疗指南中，关于基因检测的建议仅涉及KRAS、NRAS、dMMR和MSI-H，而在2020年治疗指南中，新增了BRAF、HER2、NTRK等新靶点。，通过基因检测，了解更多关于大肠癌的分子信息，可以帮助我们找到更多的药物方案。患者平均生存率超过3年，这是精准医疗带来的巨大提升。

医生必须在确诊后尽早对每位转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行基因检测，以识别疾病中的亚组，因为这些信息可以预测治疗结果，例如 HER2 扩增表明抗 EGFR 治疗耐药。以下基因必须检测！

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK。

FDA批准的靶向治疗药物

VEGF：贝伐单抗、阿帕赛普

：雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔单抗、帕尼单抗

PD-1/PDL-1：派姆单抗、纳武单抗

CTLA-4：易普利姆玛

BRAF：威罗非尼、康奈非尼

NTRK：拉罗替尼、恩曲替尼

研发公司

药物靶点

药品名称

上市时间

中国上市了吗？

医疗保险报销

百时美施贵宝

HER1(EGFR/)

（西妥昔单抗）

2006年

是的

是的

武田/安进

HER1(EGFR/)

（帕尼单抗）

2005年

不

不

拜耳

试剂盒/β/英国皇家空军/RET

（瑞戈非尼）

2012

是的

是的

和记黄埔

/2/3

（呋喹替尼）

2018

不

不

赛诺菲

/乙

Ziv-（阿柏西普）

2012

不

不

礼来公司

(雷莫芦单抗)

2014

不

不

基因泰克

（贝伐单抗）

2004年

是的

是的

百时美施贵宝

布拉夫

(康奈非尼)

2020

不

不

百时美施贵宝

PD-1

（纳武利尤单抗）

2015

是的

不

百时美施贵宝

CTLA-4

（易普利姆玛）

2011

不

不

EGFR靶向药物

表皮生长因子受体 (EGFR) 发生在约 10% 的结肠癌中，最常见于左侧。

西妥昔单抗和帕尼单抗分别于 2004 年和 2006 年获得 FDA 的正式批准，用于治疗晚期结直肠癌。

西妥昔单抗（爱必妥）

2004 年，FDA 最近批准西妥昔单抗 (, ) 用于治疗有远处转移的晚期结直肠癌。它已成为第一个获得 FDA 批准用于治疗结直肠癌的单克隆抗体。其治疗适应症为：①伊立替康()单独或与其他化疗药物联合治疗无效的晚期结直肠癌患者，西妥昔单抗与伊立替康可联合使用；②不能耐受伊立替康的患者可单独使用西妥昔单抗。

2019年10月，国家药监局正式批准西妥昔单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗，并纳入医保（2290元/个）

帕尼单抗 ( )

2006年9月，美国FDA批准帕尼单抗用于治疗含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗后进展或转移的表皮生长因子受体（EGFR）阳性结直肠癌。.

2014年5月26日，美国FDA批准帕尼单抗联合方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）用于Kras野生型mCRC患者的一线治疗。

BRAF靶向药物

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF 突变。BRAF突变属于BRAF激活突变，是BRAF比例最高的变异形式。具有独特的临床特征：

主要在右结肠；

20% 的高 dMMR 比率；

BRAF突变预后不良；

非典型转移模式；

具有 BRAF 基因突变的患者通常预后较差，一些新的精准抗癌药物已被证明可以延长生存时间。

研究发现 + 贝伐单抗可能是 BRAF 突变患者的治疗方法。

2019 V2 NCCN 指南推荐了 BRAF 转移性结直肠癌的二线治疗方案：

威罗非尼 + 伊立替康 + 西妥昔单抗/帕尼单抗

+ 曲美替尼 + 西妥昔单抗/帕尼单抗

+/潘

好消息是，面对如此危险的BRAF突变的转移性结直肠癌，2020年4月8日，辉瑞（）宣布美国FDA批准了®（康奈非尼）和®（西妥昔单抗）联合方案（两种药物方案）用于治疗 BRAF 突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这些患者已经接受了一种或两种先前的治疗。这一批准还使这两种药物方案成为 FDA 批准的第一个针对 BRAF 基因突变的 mCRC 患者的靶向治疗。

Kras靶向药物

KRAS 突变是癌症生长和进展的最致命的遗传驱动因素之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对标准护理治疗的抵抗力较差。据统计，KRAS基因突变出现在30-40%的结肠癌中，目前尚无获批的靶向治疗方案。

KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗，这可能会对整体疗效产生负面影响。近两年，克拉斯靶向治疗研发取得重大突破，一批靶向药物显示出巨大潜力。

经过三个十年的研究，AMG 510是第一个进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂！

首次人体试验结果显示 KRAS 突变实体瘤的初步安全性、耐受性数据和抗肿瘤活性！

FDA 授予 AMG 510 治疗阳性非小细胞肺癌和结直肠癌的孤儿药资格，打开了历史性的空白，给了我们希望。

好消息是，这款有望战胜KRAS的抗癌明星已经来到中国，即将正式启动临床试验。3月9日，CDE（国家食品药品监督管理局药品审评中心）官网宣布，安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床应用由药品审评中心承担，这意味着它将即将开始招募国内晚期肿瘤患者。，全球肿瘤学家网络将密切关注并及时为您提供招聘信息。

事实证明，它已在肺癌和结直肠癌方面显示出初步效果

另一家公司还在 AACR 杂志癌症发现的一篇论文中报告了令人鼓舞的人类结果。其 KRAS (G12C) 抑制剂缩小了六名肺癌患者中的三名和四名结肠癌患者中的一名的肿瘤。

它是 KRAS G12C 突变体的特异性优化口服抑制剂。在一项名为 -001 的 1/2 期临床试验中，它在治疗携带 KRAS G12C 基因突变的非小细胞肺癌 () 和结直肠癌 (CRC) 患者方面表现出良好的安全性和抗癌活性。

新的 KRAS 突变药物首次亮相并获得 FDA 快速通道指定

PLK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞有丝分裂的主要调节剂。PLK1在结直肠癌中过度表达并且与预后不良有关，但研究人员发现抑制PLK1会诱导癌细胞的细胞周期停滞和凋亡，因此将PLK1鉴定为KRAS突变结直肠癌细胞的理想靶标。提醒患者在进行基因检测时注意是否存在这种突变，或联系全球肿瘤学家网络医学部进行解读和推荐治疗方案。

是一种新型、高选择性的 PLK1 抑制剂，与伊立替康联合使用时更加有效。

++贝伐单抗联合治疗可能成为结直肠癌的二线治疗选择。

已发表的研究数据显示，9例患者疾病控制率（DCR）高达89%（8/9)，客观缓解率（ORR）：44.4%（4/ 9);4 名患者达到 PR（部分缓解），4 名患者达到 SD（疾病稳定）。

HER2扩增靶向药物

在 2% 至 6% 的晚期或转移性结直肠癌患者中发现 HER2 扩增或过表达。

帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合不同的 HER2 结构域，对肿瘤细胞产生协同抑制作用。

这是第一项研究帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增的转移性结直肠癌（无论 KRAS 突变状态如何）患者的疗效的临床研究。该研究表明，HER2双靶向治疗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗耐受性良好，可作为HER2扩增的转移性结直肠癌患者的治疗选择。早期基因检测以识别 HER2 突变并考虑早期 HER2 靶向治疗可能会使患者受益。

曲妥珠单抗 + 拉帕替尼

在 HER-2 阳性和 KRAS 野生型 mCRC 患者中研究了曲妥珠单抗 (T) 和拉帕替尼 (L) 的组合。

结果显示，23 名可评估患者达到了研究的主要终点：客观反应率为 35% (8/23)。18例患者出现肿瘤缩小：18/23（CR+PR+SD缩小）生存结果显示HER-2拷贝数较高的患者在接受抗HER-2治疗后生存率更高。

HER2靶向“广谱药物”DS-8201或成为治疗结直肠癌的新选择

- 该研究是一项开放标签、多中心、单臂 II 期临床试验，旨在评估（T-DXd；DS-8201) 后线（≥3 线）治疗 HER2 阳性/RAS野生型转移结直肠癌 (mCRC) 的疗效和安全性 共纳入 78 例 HER2 阳性、RAS 野生型 mCRC 患者在至少 2 线治疗后疾病进展。

研究结果表明，DS-8201 6.4mg/kg q3w 在标准治疗无效的 HER2 阳性 mCRC 患者中显示出良好的疗效，其安全性与之前的结果一致，但 ILD 是一个严重的不良事件事件需要及时准确的识别和干预。

NTRK靶向药物

NTRK 融合发生在大约 1-5% 的结肠癌患者中，建议进行 NGS 检测。

拉罗替尼 ( )

2020年1月23日至1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）专门分析了药物在携带NTRK融合蛋白的胃肠道肿瘤患者中的临床效果。试验结果显示，胃肠道肿瘤亚组的总反应率为 43%，其中结肠癌患者的总反应率为 50%。回复的持续时间差异很大，从 3.5 个月到超过 14.7 个月不等。

中位随访19个月后，中位总生存期长达33.4个月，近三年。一年总生存（OS）率为69%。在数据截止时，4 名结肠癌患者和 1 名胰腺癌患者还活着并且没有进展。并且的安全性和耐受性良好。大多数不良反应为 1 级或 2 级。

恩曲替尼 ( )

2019年8月，恩曲替尼获批上市。它是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以穿过血脑屏障。TRK 抑制剂对原发性和转移性脑病有效，无不良脱靶活性（脱靶，未达到预定目标）；可阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

VEGF靶向药物

贝伐单抗(®)

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA批准，是第一个在美国获批上市的抑制肿瘤血管生成的药物。单独使用贝伐单抗的无进展生存率较低，通常建议与化疗联合使用。

联合化疗方案：IFL、、和；

剂量：5mg/kg（2周方案）和7.5mg/kg（3周方案）。

IFL 方案联合贝伐单抗治疗晚期结直肠癌将 OS 从 15.6 个月提高到 20.3 个月（研究）。

贝伐单抗联合方案作为一线治疗的无进展生存率为 58.7%，PFS 为 10.3 个月（研究）。

贝伐单抗联合或作为一线治疗分别实现了 11.3 个月的 PFS 和 31.2 个月的 OS（研究）。

瑞戈非尼 ()

瑞戈非尼是一种靶向 RTK 激酶的口服激酶抑制剂。它通过抑制-TIE2的活性抑制肿瘤周围的血管生成，同时抑制肿瘤的营养供应，从而减少肿瘤，控制肿瘤进展。2012年9月，瑞戈非尼获FDA批准用于治疗晚期结肠癌。2017年5月，我国CFDA也批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为主的化疗，以及已经接受或不适合抗VEGF治疗的患者。，接受抗EGFR治疗（RAS野生型）治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

阿柏西普（ziv-）

阿柏西普于2012年获得美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌。它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的增殖。

雷莫芦单抗 ( )

它是一种单克隆抗体药物，主要与血管内皮生长因子受体（VEGF）结合，抑制肿瘤周围新生血管的形成，抑制肿瘤的营养供应，进而达到抑制肿瘤增殖的效果。

2015 年 4 月 24 日，FDA 批准雷莫芦单抗联合方案用于治疗在贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或之后出现疾病进展的转移性结直肠癌。

呋喹替尼（艾约特）

呋喹替尼是国产高选择性长效抑制剂，作用机制与瑞戈非尼相似。

2018年9月在中国获批用于治疗以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为主的化疗，以及接受或不适合抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的患者，抗表皮生长因子受体（ EGFR) 治疗的（RAS 野生型）转移性 CRC 患者。

呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中具有良好的疗效。因此，既往治疗失败的结肠癌患者可以选择使用它。

结直肠癌免疫治疗计划及进展盘点

预后顺序：MSI-H和BRAF野生型>MSI-H和BRAF突变型>MSS和BRAF野生型>MSS和BRAF突变型。

MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌

微卫星不稳定性高（MSI-H）是一个很好的预后因素，MSI-H结直肠癌的BRAF突变率约为50%。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可用于 MSI-H mCRC 患者的免疫检查点抑制剂包括 、 和 。

（纳武利尤单抗）

2017 年 8 月，FDA 加速批准静脉输注用于具有高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 且在接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的成人或儿童（≥12 岁）旧）转移性结直肠癌（mCRC）患者。

（派姆单抗）

2020 年 6 月 29 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 (, & Co.) 用于一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 癌症结直肠癌患者。

+

2018 年 7 月 10 日，FDA 加速批准（）联合（）用于治疗 12 岁及以上、微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）） , 转移性结直肠癌 (mCRC) 患者在接受氟嘧啶类药物、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展。

MSS 结直肠癌

95%的结直肠癌患者为MSS型，这些患者往往对免疫治疗反应不佳，迫切需要更有效的治疗方案。

()+

在一项针对微卫星稳定 (MSS) 疾病患者的研究中，大约 53 名患者接受了[联合治疗]，并达到了 40% 的高反应率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。

有持续的数据表明抗 VEGF 治疗可能与 PD-1 阻断有协同作用。现在，通过结合这两种治疗策略，在 MSS 人群中首次看到了令人印象深刻的疗效。因此，通过将抗 VEGF 策略与免疫检查点抑制相结合，MSS 患者将获得更大的生存获益。

一名 77 岁男性，患有 RAS 野生型转移性直肠癌，MSS，PD-L1 CPS=0。+, , +,/ 接受O药联合瑞戈非尼治疗后病情进展，病情迅速缓解。

+

一项研究分析了20名患者，2名患者出现PR，效果持续44周以上，另外2名患者病情稳定，DCR为20%。16 名患者发生≥3 级 AE，1 名患者死亡。对于后线难治性MSS型结直肠癌患者，治疗选择非常有限，而这种免疫联合方案已经显示出一定的疗效。

惊人的 ASCO！疫苗安全有效

是一种现成的多肽疫苗，含有 12 个免疫原性表位，这些表位来源于 7 种在结肠直肠癌患者中经常表达的癌症睾丸抗原 (CTA)。

在 2020 年 6 月的 ASCO 会议上，报告了该疫苗作为转移性结直肠癌 (mCRC) 患者补充维持疗法的 I 期研究的最终结果。

结果表明：

该疫苗在入选的 11 名 MSS（微卫星稳定型）患者中具有良好的耐受性。最常见的副作用是轻微的皮肤反应。

其中 3 名患者出现了客观的肿瘤反应：其中 2 名患者符合无进展生存手术条件，值得一提的是，1 名患者在手术后原发肿瘤中的肿瘤细胞不再存在，这表明癌症疫苗已经杀死了所有的肿瘤细胞。

因此，可以有效地恢复患者的免疫反应。该疫苗的治疗和维持治疗是安全的，并为该疫苗对 MSS mCRC 肿瘤的早期临床活性提供了初步证据。

给大肠癌患者的一封信

进入靶向治疗时代，每位结直肠癌患者都应尽可能通过MSI检测、RAS和BRAF突变分析，以及HER2扩增、NTRK等基因检测，基因检测（NGS）将被纳入主要预科大多数患者的检查标准。现在国内患者可以通过全球肿瘤学家网络进行检测。

我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及它如何转化为临床治疗决策的知识。未来还会有更多。关于大肠癌的研究进展和药物方案，只有国内外癌症专家有丰富的临床经验。

参考：