图二线含铂类化疗敏感卵巢癌使用PARP抑制剂的无进展

卵巢癌没有明显的症状，很多患者被诊断为晚期。卵巢癌的一线治疗是铂类化疗。病情进展后，可考虑使用抗血管生成药物贝伐单抗和PARP抑制剂，如奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼等。但是，患者一线治疗的结果会影响后续治疗药物的选择。

现结合最新文献将复发性卵巢癌的治疗方法总结如下。

一、含铂化疗，晚期卵巢癌的基础治疗

虽然很多肿瘤提倡不化疗的概念，但以铂类为基础的卵巢癌化疗仍然是一线治疗的基础。而且，含铂化疗的结果对后续治疗有很大影响。

从现有研究来看，影响复发性卵巢癌治疗决策的主要因素是无铂间隔，即从含铂化疗到疾病进展（PFI）的时间。

根据 PFI 的持续时间，卵巢癌被定义为几个亚组：

难治性（治疗期间疾病进展）；

抗性型（PFI < 6 个月）；

部分敏感（6 个月 < PFI < 12 个月）；

完全敏感（PFI>12 个月）。

大约 50% 的高级别浆液性卵巢癌患者存在同源重组缺陷 (HRD)，包括包涵体和基因突变。

这些突变会影响对铂类化疗和 PARP 抑制剂的治疗反应。同源重组缺陷型 HRD 不仅可能由 BRCA 基因突变引起，还可能由扩增、PTEN、RB1 或 NF1 基因缺失引起。

PARP抑制剂治疗二线含铂化疗敏感性卵巢癌的无进展生存期

由于肿瘤的进化和异质性，对铂类化疗的耐药性似乎注定会发生。卵巢癌治疗的主要目标是尽可能延长铂类耐药的出现时间。可能的策略包括用具有不同作用机制的药物替代化疗、基于肿瘤生物学的药物选择以及基于铂的化疗（短期压力）和维持治疗（持续压力）之间的交替。

二、复发性卵巢癌的靶向药物选择

在为复发性卵巢癌选择治疗方法时，根据患者先前的治疗情况，有四种情况：

1. 只有化疗，没有贝伐单抗，没有 PARP 抑制剂。

2. 化疗联合PARP抑制剂，无贝伐单抗。

3. 化疗联合贝伐单抗，无 PARP 抑制剂。

4. 使用了化疗、贝伐单抗、PARP 抑制剂。

第一种治疗方案：对于对铂类治疗有反应的未治疗患者，ESMO-ESGO 推荐以铂类为基础的化疗联合贝伐单抗用于疾病负担高且优先症状缓解的患者。对于其他患者，以铂类为基础的化疗是主要方案。然后使用 PARP 抑制剂维持治疗。临床研究表明，PARP 抑制剂在延长无进展生存期方面非常有效，尤其是在 BRCA 原始突变或 HRD 缺陷的患者中。

第二种治疗方案：如果患者之前使用过 PARP 抑制剂并且可能对铂类化疗敏感，ESMO-ESGO 建议铂类化疗联合贝伐单抗。在临床研究中，与卡铂加吉西他滨相比，添加贝伐单抗可将中位无进展生存期从 8.4 个月延长至 12.4 个月。

另一种治疗选择是卡铂、聚乙二醇化多柔比星脂质体和贝伐单抗，其无进展生存期比卡铂、吉西他滨和贝伐单抗更长（13.3 个月 vs 11.7 个月）。

第三种治疗方案：如果患者之前接受过贝伐单抗，但可能对铂类化疗敏感。无论 BRCA 和 HRD 的突变状态如何。然后以铂类为基础的化疗，然后使用 PARP 抑制剂维持治疗是最佳选择。

奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼等PARP抑制剂也可用于对各种治疗耐药的复发性卵巢癌，但如果PARP抑制剂治疗后病情进展，化疗是否仍然有效？存在疑问。一项意大利回顾性研究的结果令人失望。奥拉帕尼维持治疗进展后，再次使用化疗，治疗反应率较低。

完全敏感型（PFI>12个月）再化疗后治疗反应率为22.2%；

部分敏感（6个月<PFI<12个月），再化疗反应率为11.1%；

耐药型（PFI<6个月），再化疗有效率9.5%；

如果PARP抑制剂对维持治疗耐药，再化疗效果可能较差，可能出现交叉型耐药。

当然，这一结论还需要更大规模的临床研究来支持。PARP抑制剂的耐药机制是多方面的，可能是BRCA的继发性突变、P53基因的突变、相关蛋白的高表达和PARP药物的外流。有趣的是，这种 PARP 抑制剂耐药性是异质的，而在卵巢癌转移中并非如此，因此也提供了手术切除耐药原发灶的可能性。

第四种治疗方案：如果是新诊断的晚期卵巢癌，在-1/-OV25临床研究中，患者先用铂类化疗联合贝伐单抗，再用奥拉帕尼维持治疗，获得2<@无进展2.1 个月的生存期与安慰剂维持组 16.6 个月的中位无进展生存期相比。但由于患者服用了所有药物，如果疾病进展，化疗是唯一的选择。

奥拉帕尼在一线化疗后用作维持治疗，尽管用于 BRCA 突变的患者。然而，这些患者仍然相对较小。对于同源重组缺陷的HRD患者，用合适的PARP抑制剂如尼拉帕尼维持治疗很重要，但这需要适当的检测（注：HRD检测可在 APP 的 页面找到，BGI的HRD检测产品）。

图 ESGO/ESMO 晚期卵巢癌共识指南推荐

具有不同作用机制的嵌入治疗的重要性

治疗复发性卵巢癌的主要目标是延长患者的生存期，这可能跨越多种治疗方式。每次复发后使用序贯疗法来延缓疾病进展，同时保持高质量的生活。

在规划治疗方案时，需要注意维持铂敏感性的重要性。不幸的是，每次铂类治疗后，疗效丧失和毒性增加是常态。因此，穿插化疗或不同机制的药物非常重要。

()联合聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)是目前唯一获批用于治疗铂类化疗敏感的复发性卵巢癌的非铂类药物组合。在一项临床研究中，对含铂化疗敏感的卵巢癌在含铂化疗耐药后，采用曲贝替定联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）治疗。总体治疗反应率为38%，疾病控制率为38%。为 66.5%，中位无进展生存期为 11.4 个月。该方案对二线、三线和四线患者有效。 损害癌细胞中的基因修复，抑制柱，并诱导肿瘤微环境的变化。

再挑战，重复给药的重要性

由于卵巢癌可能涉及多种治疗，因此重新开始先前给予的药物尤为重要。研究报告再次使用铂、紫杉醇、贝伐单抗和聚乙二醇脂质体多柔比星 (PLD)。

一项评估重新启动聚乙二醇化脂质体阿霉素 (PLD) 治疗的多中心临床研究试验导致 49% 的缓解率、19% 的完全缓解率和 27 名复发性卵巢癌患者的部分缓解率。缓解率为30%。

也有PARP抑制剂再激活的临床试验，一项III期临床试验正在评估奥拉帕尼在PARP维持治疗耐药后的疗效。这项研究的数据尚未公布。您可以下载癌症学位APP或关注癌症学位公众号，尽快关注我们的第一份报告。

展望未来，从更多节目中选择最适合的节目

化疗和免疫疗法贝伐单抗的临床研究数据将在未来几个月内公布，未来的卵巢癌治疗将有多种治疗选择。临床医生面临的主要挑战是选择最适合患者的方案。

卵巢癌患者经常经历多种治疗，前瞻性规划很重要。铂类化疗后进展后，除了考虑这种无进展时间的 PFI 外，还需要考虑多种因素以确保延缓耐药性的发生。交替使用具有不同作用机制的化学疗法以及重新激活先前耐药的化学治疗药物都是值得考虑的治疗选择。

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参考

, et al., 如何在 ,, 2020