曲妥珠单抗NTRK治疗有哪些新进展？2019美国NCCN指南

近两年来，随着靶向治疗和免疫治疗研究以及基因分型相关研究的深入，越来越多疗效好、副作用小的药物成为大肠癌患者个体化、综合治疗的新选择。患者的整体治疗预期都得到了很大的提高。

在诊断出结直肠癌后，医生通常建议对每位转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行基因检测，以识别疾病中的亚组，因为这些信息可以预测治疗结果。

需要检测的基因有：

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK

可用的靶向药物有：

MSI(H) - 派姆单抗；纳武利尤单抗

BRAF(+)——达拉非尼、曲美替尼；威罗非尼

RAS (KRAS-/NRAS-) - 西妥昔单抗；帕尼单抗（抗EGFR）

HER2(+) - 曲妥珠单抗

NTRK(+) - 拉罗替尼；恩曲替尼

抗血管生成靶向药物：

VEGF - 贝伐单抗、阿柏西普

- 雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

化疗药物包括：

5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸、卡培他滨、赛吉奥（S-1）、TAS-102 (/)

目前，FDA已经批准了多种治疗结直肠癌的药物，其中只有四种与需要生物标志物检测的基因突变有关。2019年大肠癌治疗有哪些新进展？毫无疑问，无论是美国的NCCN指南还是中国的CSCO指南，都对结直肠癌患者的用药和治疗进行了详细而广泛的更新。让我们来看看！

2019年美国NCCN指南更新

2019 年更新的 NCCN 结直肠癌治疗指南增加了基于生物标志物的疗法，包括 RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK 和 NTRK 融合靶点。

RAS阴性化疗联合抗EGFR治疗

在一项针对 96 名 RAS 野生型 (RAS-) 转移性 CRC 患者的 II 期试验中，改良的（5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康）联合 EGFR 单克隆抗体取得了很高的效果。反应速度。

在试验中，96 名 RAS 野生型转移性结直肠癌患者以 2:1 的比例随机分配到帕尼单抗联合治疗组（n = 63） 或仅（n=33））@>。帕尼单抗组的有效率为 85.7%，而单独的有效率为 54.5%。

可用单克隆抗体列表

MSI-H/dMMR 患者的免疫治疗

虽然微卫星不稳定性 (MSI) 和错配修复 (MMR) 通常不是遗传性的，但这并不排除 () 综合征引起的肿瘤，这些肿瘤存在于 1% 的 BRAF 结直肠癌中。如果有很强的家族史，一定要进行基因检测。

最新指南指出使用免疫组织化学检测该综合征中的 4 个突变基因：MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。

在 NCCN 晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，MSI-H 和 dMMR 患者的一线免疫治疗选择是（）或（），或和（）联合治疗。这些建议是针对不适合细胞毒性化疗联合方案的患者的 2B 类建议。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为 dMMR/MSI-H 患者的二线和三线治疗建议。

可用的 MSI-H 靶向药物列表

NTRK的靶向治疗

（拉罗替尼）现在是转移性结直肠癌患者的二线治疗选择，其基因检测需要检测 NTRK 基因融合阳性，该药物的临床研究数据发表在新英格兰医学杂志2018 年。

因此，FDA于2018年11月批准用于治疗成人和儿童实体瘤患者，只要患者有NTRK基因融合，没有已知的获得性耐药突变，疾病已经转移，手术切除可能导致严重没有令人满意的替代治疗选择或治疗后进展的死亡风险。这项全癌症临床试验招募了4名转移性结直肠癌患者，1名患者反应良好。

NTRK融合（+）靶向药物清单

BRAF突变靶向治疗

大约 8%-15% 的 CRC 患者有 BRAF 突变。这是癌症的早期事件，通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这部分患者难以治疗，而且这种类型的癌症更具侵袭性。BRAF 突变患者的寿命大约是其他类型患者的一半。

BRAF 突变也与 MSI-H 相关，被认为是由于 MLH1 的高甲基化。从历史上看，BRAF 抑制剂单一疗法在 CRC 的临床试验中一直令人失望，但联合疗法显示出更大的希望。

一项针对 CRC 的 III 期临床试验评估了 BRAF、MEK 和 EGFR 抑制剂（和分别）在转移性 CRC 中的组合。30 例 - 突变型转移性 CRC 患者中，中位无进展生存期为 8 个月，中位总生存期为 15.3 个月，/+ 西妥昔单抗月，总缓解率为 48%，其中 3 例患者在完整的回应。

作为 NCCN 指南的一项重要更新，纳入了 BRAF 突变 ( ) CRC 患者的联合治疗新选择。作为二线治疗选择，指南现在包括达拉非尼（BRAF 抑制剂）+曲美替尼（MEK 抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗（EGFR 抗体），或卡尼非尼（BRAF 抑制剂）+科比替尼（MEK 抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗。

可用的 BRAF(+) 靶向药物列表

2019中国CSCO指南更新

该指南首次将左半边和右半边纳入指南，但仅适用于潜在可切除肠癌和姑息一线治疗的患者。根据原发肿瘤位于左结肠还是右结肠，对同时具有 RAS 和 BRAF 野生型的患者进行进一步分层。

大肠癌左半边和右半边不同部位用药，基因检测RAS/BRAF阴性（野生型）的患者，用药讲究！大量临床试验证实，西妥昔单抗对左侧结直肠癌的治疗效果较好，而西妥昔单抗对右侧结直肠癌的治疗效果并不理想。具体条件如下。

左侧病变包括：降结肠、乙状结肠、直肠

右侧病变包括：升结肠、横结肠、盲肠

一线治疗

左侧大肠癌

左侧结直肠原发肿瘤首选化疗±西妥昔单抗（I类推荐）

具体方案如下：

I类推荐方案（首选）：/±西妥昔单抗

II类推荐方案：//±贝伐单抗；±贝伐单抗

右大肠癌

化疗±贝伐单抗是位于右结肠的原发肿瘤的首选（I类推荐）。在一线姑息治疗中，对于原发肿瘤位于右结肠且有使用贝伐单抗禁忌症的患者，建议将/±西妥昔单抗作为II类推荐（2A类推荐）。

具体方案如下：

I类推荐方案（首选）：//±贝伐单抗；±贝伐单抗

II级推荐方案：/±西妥昔单抗；

细心的读者可能会注意到，两边不同病变部位的用药方案正好相反！左侧病变首选靶向药物是西妥昔单抗，而右侧病变首选贝伐单抗！此外，在有 RAS 或 BRAF 突变的患者中，±贝伐单抗也从 II 类修订为 I 类（2A 类）。

二、三线治疗更新

免疫检查点抑制剂包含在 2019 年 CSCO 指南中。对于不适合强化治疗的 MSI-H/dMMR 一线治疗患者和所有 MSI-H/dMMR 二线及以上患者，推荐加用免疫检查点抑制剂作为 II 类推荐（2A 类证据） ）。依据是 2018 年 NCCN 指南推荐 和 用于 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌，尽管中国没有针对 MSI-H/dMMR 结直肠癌的免疫检查点抑制剂。相关数据。

伊立替康 + 卡培他滨 ± 贝伐单抗从 III 类升级到 II 类（1B 类证据）用于二线治疗。该建议基于研究结果。

对于 RAS 野生型/BRAF 突变的患者，伊立替康+西妥昔单抗+威罗非尼被添加为二线和三线治疗的 III 类推荐（2B 类）。该建议基于 2018 年版 NCCN 指南，尽管在中国尚无威罗非尼治疗 BRAF 突变结直肠癌的数据。

国产新药呋喹替尼被列为I类推荐（1A类证据）作为三线治疗，无论RAS和BRAF基因状态如何。该建议基于研究结果。

瑞戈非尼推荐第一个周期的剂量滴定方法：即第一周80mg/d，第二周80mg/d，和/d第三周。”

可用的多激酶抑制剂列表

文末总结建议