EGFR突变三代靶向药耐药后的解决攻略（一）

靶向药物的开发是人类抗击肿瘤历史上的一个重要里程碑。目前，靶向治疗已成为各种肿瘤领域的重要治疗手段，也成为众多肺癌患者的治疗选择。

幸运的是，靶向药物的出现显着提高了肺癌患者的生存率。但不幸的是，靶向药物不可避免地会导致耐药性。

一旦出现耐药性，药物的抗肿瘤作用就会显着降低，这意味着这种药物的陪伴可能走到尽头，不得不选择新药。尤其是当出现对第三代药物的耐药性时，癌症患者对新药的期待更加强烈。

目前常用的肺癌第三代靶向药物包括EGFR抑制剂奥希替尼和ALK抑制剂劳拉替尼。今天我们就来说说这两种药物耐药后的解决策略。

▲ EGFR突变耐药第三代靶向药物

随着奥希替尼在中国上市并进入医保，该药惠及了越来越多的中国患者，但与此同时，越来越多的肺癌患者对奥希替尼产生耐药性。

一、什么是奥希替尼耐药？

奥希替尼是否耐药以及疾病是否进展，仍需临床影像学检查。当可测量病灶增加20%以上或出现新的转移灶时，可考虑耐药。

很多患者一味地认为是体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等导致耐药，自行停药或改变方案是不正确的。

二、奥希替尼的耐药机制是什么？

奥希替尼耐药机制非常复杂。从已知的研究来看，耐药机制可分为三类：

第一类：EGFR二次突变，包括突变、突变和其他罕见突变。

第二类：旁路激活，包括MET扩增、胰岛素样生长因子（IGF）上调、HER2扩增等。

第三类：组织学转化，主要是指非小细胞肺癌向小细胞肺癌（SCLC）的转化。

随着新一代测序基因技术的发展，奥希替尼耐药的机制不断被阐明，但对奥希替尼耐药的患者尚无标准的治疗方案。真的筋疲力尽吗？

没那么糟糕，让我们继续前进。

积极应对奥希替尼耐药的4种方法

奥希替尼耐药机制复杂，第四代靶向药物尚未问世。肺癌的治疗还有很长的路要走，但这绝不是肺癌治疗的终点。以下方法可以积极应对奥西替尼对替尼的耐药：

第 1 步：重复基因检测

奥希替尼的耐药机制很多，没有绝对多数机制。因此，不能盲目照搬别人的治疗方案。最好自己做个基因检测！因为可以找到奥希替尼耐药的真正原因。在下一步的治疗中已经有所缓解。

招数二：结合药物施展神通

现有研究表明，奥希替尼无论是一线还是二线用药，基因突变频率相对较低，不存在主流基因突变。但在耐药后，MET扩增和突变占比最大。后续的治疗方案也应该以克服这两种基因突变为主，治疗方法主要是联合用药：

1.MET 放大

建议将奥希替尼与MET抑制剂（如萨沃替尼、克唑替尼、卡博替尼等）联合使用。

2.对于 EGFR 突变

如果是反式突变（发生概率其实不高），可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药；如果是顺式突变，还是推荐化疗。

3.对于 BRAF 突变

建议将奥希替尼与 BRAF 抑制剂（达拉非尼 + 曲美替尼）联合使用。

4.对于 RET 突变

奥希替尼可与卡博替尼联合治疗。

第三步：放化疗方案仍稳定

如果患者在耐药后找不到相关驱动基因或出现无药基因突变，那么接受化疗是一种可靠稳定的治疗方案。如果只是局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。

当疾病快速进展或症状明显时，化疗可以控制疾病的快速进展，至少可以争取时间尝试其他实验性治疗方案。

第四步：免疫疗法不会缺席

虽然二线治疗的数据显示，PD-1/PD-L1单药治疗对EGFR阳性非小细胞肺癌患者的反应率并不高。但也有研究证实，经过多线靶向治疗和化疗后，肿瘤组织中PD-L1的表达可能会增加，PD-L1高表达的患者可能会继续受益于免疫治疗。

对奥希替尼耐药的患者可在肿瘤基因检测的同时进行PD-L1免疫组化检查。如果结果显示PD-L1表达阳性且没有免疫治疗的禁忌症，也可以尝试免疫治疗。

▲ ALK突变第三代靶向耐药

ALK突变被称为“钻石突变”，因为有更多的靶向药物可供选择，这可能导致更多的存活率。但与其他突变靶向药物一样，难逃耐药的命运，第三代ALK突变靶向药物劳拉替尼也不例外。

劳拉替尼是一种新型、可逆、强效的小分子ALK和ROS1抑制剂，劳拉替尼对几乎所有的一、二代ALK靶向药物都有耐药性。病情进展显着疗效。

也就是说，劳拉替尼是继二代ALK靶向药物耐药后的强大底线药物，因此被称为第三代ALK抑制剂。

ALK抑制剂的反应率很高，但同时ALK抑制剂的获得性耐药机制也很复杂。已知 ALK 融合基因扩增和激活其他信号通路，如表皮生长因子受体 (EGFR)、c-Kit 和 KRAS 等。那么，如果我对劳拉替尼产生耐药性该怎么办？

第一步：或基因检测

ALK重排阳性肺癌的治疗往往需要持续使用一、第二代和第三代ALK抑制剂，但这些药物的敏感性因耐药而异，患者需要个体化治疗。为了达到更好的治疗效果，需要及时进行基因检测。

如果检测结果显示耐药后仍有二级驱动基因，则说明耐药后仍能找到可与靶向药物一起使用的靶点。对于这些患者，可以继续口服靶向药物治疗。

如果存在耐药性，可以重新引入克唑替尼。

第 2 步：联合抗血管生成药物

在EGFR突变领域，靶向药物联合抗血管生成药物贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究已得到证实。同样，正在对 ALK 突变患者进行试验。

第三步：放疗、化疗和免疫治疗

如果基因检测没有发现，以上方法无效，放化疗还是比较稳定的治疗方法。这时可以单独使用化疗、靶向药物联合化疗或免疫联合化疗。

第四招：第四代药物瑞博替尼数据喜人

近日，正在研发的第四代ALK抑制剂（代号TPX-0005，）引起了众多癌友的关注。与第一代克唑替尼相比，TPX-0005对常见的ALK继发性突变如，等具有更低的IC50（拮抗剂的半抑制浓度），具有用药后治疗的能力。

更值得一提的是，它还是一种“广谱抗癌药”。作为新一代 ROS1、pan-TRK 和 ALK 多靶点抑制剂，它可以克服几乎所有 ROS1、-3 和 ALK 抑制剂引起的耐药问题，有望成为一种有效的治疗 新选择。

此外，针对特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到86%，超越另一款“网红药”恩曲替尼，创下广谱抗癌药新纪录。