北京清华长庚医院放疗科医生如何拥抱肝癌系统药物带来“大潮流”

2020年12月28日，肝癌一线药物甲磺酸仑伐替尼（）被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年版）》。

小分子多靶点激酶抑制剂乐伐替尼（商品名“利维玛”）于2018年9月在中国获批，用于一线治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）；同年在中国获批 PD-1免疫检查点抑制剂派姆单抗（商品名“克瑞达”），俗称“可乐”方案，带来抗肿瘤疗效和生存获益的提升在很短的时间内。近两年来，它改变了我国肝癌治疗的理念，启发了一系列关于全身和局部治疗的中晚期肝癌综合治疗的临床和现实研究。

无论是手术，还是TACE、肝动脉灌注等介入治疗方法，都在拥抱全身治疗。在晚期肝癌的治疗中，对靶向治疗和免疫治疗的各种联合治疗方案的探索层出不穷。

在肝癌的各种局部治疗中，放疗的地位一直从属于手术和介入治疗。但联合靶向治疗和免疫治疗的“浪潮”似乎正在改变格局。

近日，本平台采访了北京清华长庚医院放疗科执行主任龚力教授。虽然李工教授是放射科医师，但据他介绍，早在2015年，他就开始关注并尝试乐伐替尼以及乐伐替尼联合免疫治疗肝癌的临床实践。

记者：2020年，肝癌全身用药的飞速发展，让肝胆外科、内科、介入医师兴奋不已，大开眼界。放射科医生如何拥抱肝癌全身用药带来的这一“大趋势”？

李工教授：我国肝癌发病率很高，发现时已处于中晚期。此外，我国肝癌患者常伴有基础肝病，80%-90%有肝炎甚至肝硬化。肝功能不好。健康状况不佳。大多数中晚期肝癌不能手术切除。即使可以手术，效果也不好，复发率也很高。然而，过去几十年来一直缺乏有效的全身治疗药物。

乐伐替尼于 2018 年 9 月在中国上市是一个良好的开端。十年前，我们只有一种靶向药物，索拉非尼，但索拉非尼效果不是很好，生存获益也不尽如人意。乐伐替尼上市及一系列PD-1单克隆抗体获批用于国内外肝细胞癌二线临床治疗后，肝癌的全身治疗水平有所提升。

肝癌系统治疗的时代已经到来，知识爆炸的时代已经到来。肝癌的局部治疗，包括放疗、介入、手术，必须拥抱全身治疗，拥抱这些新药及其带来的治疗方案。

记者：作为放射科医师，您从2015年开始关注乐伐替尼的临床实践，为什么？

李工教授：我在做局部放疗，为什么要注意全身用药？我认为，如果仅仅在手术之后进行任何超越局部治疗的做法是不现实的，所以我们必须注意药物的开发。

2015年6月，ASCO报告了PD-1在肝癌Ⅰ期和Ⅱ期后线治疗中的临床研究数据。二线单药治疗的一年生存率超过60%。我觉得PD-1的效果非常好，值得临床试验。2015年发现PD-1的实际效率并不高，而且往往只对个别患者有效。当时我在想靶向性和免疫结合是否可以提高疗效，所以我尝试将PD-1和结合起来。我应该是国内第一个使用联合方案的放射治疗医师。

记者：放疗联合全身治疗治疗肝癌有哪些值得探索的方向？

李工教授：手术、介入、放疗都是局部治疗。肝癌的手术治疗历史悠久，积累的数据和证据丰富。在肝癌治疗的早期，应尽可能进行手术和肝移植。肝癌中期，介入治疗仍占主导地位，但在晚期，尤其是这部分门静脉癌栓（PVTT）患者，虽然可以手术切除，但手术后效果不佳，复发率很高。目前的临床研究证据表明，放疗是PVTT治疗肝癌较好的治疗方式；

除了局部晚期肝癌伴PVTT外，放疗联合免疫治疗药物在肝癌肝外转移和淋巴结转移的治疗中也具有潜力，值得探索。

在肺癌的研究中，已经证明放疗联合免疫可以促进免疫的疗效，在黑色素瘤的治疗中，也显示放疗联合免疫优于单独免疫。在肝癌方面，也有回顾性研究，放疗加免疫比单纯免疫更有效，所以放疗加免疫可以促进免疫作用。因此，对于远处转移的晚期肝癌患者，在靶向联合免疫药物的基础上，联合放疗具有临床应用潜力，值得进一步探索。我们也在进行这样的研究，以探索是否可以减少远处的转移性病变以及是否可以产生远处的影响。我们期待一个好的结果。

记者：靶向治疗和免疫治疗相结合是互补的吗？

李工教授：免疫和目前的靶向药物都作用于肿瘤的“土壤”。通过调节肿瘤微环境，在机制上存在协同效应。此外，免疫治疗起效慢，单药治疗的短期疗效仅为20%左右，但能使少数患者实现长期生存。而如果免疫疗法能够与靶向药物结合，效率相对较高，则可以起到互补的作用。

目前的靶向药物包括乐伐替尼、索拉非尼和抗血管生成贝伐单抗。目前最有效的一种是乐伐替尼；目前，乐伐替尼联合免疫可以带来更高的ORR，比如2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布的-524更新研究结果。，按标准评价的“可乐”组合客观有效率达到46%。

2020 ASCO -524 更新数据，ORR 46%（每 IIR），DCR 88%（每 IIR）；

2020 ASCO 发布 - 524 更新数据，mOS 22.0 个月

记者：免疫联合靶向治疗如何选择靶向药物？

李工教授：当然是选择效率最高、从操作系统中受益最大的那一款。

虽然目前“可乐”组合的ORR最高，近期的高反应率可能转化为OS获益，但“可乐”组合的III期临床数据尚未公布。迄今为止唯一发表过 OS 结果的 III 期临床研究显示，T+A 方案的中位 OS 为 19 个月。这是靶向联合免疫治疗一线治疗晚期肝癌的III期临床研究中唯一的OS结果，自然也是目前最长的OS结果。

记者：临床上，什么样的患者需要肿瘤快速缩小？

龚立教授：乐伐替尼起效更快。数据显示，治疗两周后甲胎蛋白基本下降。因此，如果患者肿瘤负荷大、进展快，或伴有门静脉癌栓，需要快速缩小肿瘤，乐伐替尼+PD-1比贝伐单抗+PD-L1更快。对于中转切除的患者，中转后立即进行手术，小分子药物加PD-1也优于T+A。

因此，根据各种指南和公布的数据，最长的OS为T+A，但乐伐替尼联合PD-1的近期有效率高于T+A。

记者：临床上如何选择靶向联合免疫治疗的不同组合？

李工教授：首先，当然要遵循循证医学的证据。然而，虽然 T+A 方案带来的 OS 获益最大，但在临床实践中，在考虑疗效的同时，还应考虑治疗的安全性。所有抗血管生成药物都可能增加出血风险。一旦发生出血，需要停药。贝伐单抗的半衰期较长，所以一旦出血，停药时间会较长，所以如果用于术前改造，停药后需要一个多月，所以不能及时进行手术，而且手术后容易出血。此外，很多肝癌都伴有胃静脉曲张，尤其是肝硬化患者。所以，此类患者在使用 T+A 程序前应进行胃镜检查，了解胃静脉曲张的程度；如果达到三度，最好不要使用T+A。

乐伐替尼的半衰期比较短，只有28小时，所以如果止血后经过两个半衰期，就没有效果了。

记者：乐伐替尼进军医保会促进肝癌治疗的现实研究吗？

龚立教授：中国是世界上肝癌最大的国家，只要中国医生能拿出真实世界的研究成果，就可以在肝癌治疗方面走在世界前列。

在我国，肝癌手术切除的患者范围很广，但很多中期肝癌患者术后复发率较高。在术后高危复发防治领域，要有中国的研究成果。“可乐”组合的ORR率达到46%。在术后辅助治疗领域有应用空间吗？我们需要验证。

部分无法切除的中晚期肝癌患者能否进行转化切除？为什么结肠癌肝转移瘤可以手术切除？这是因为有 ORR 为 50%-60% 的药物治疗方案。那么使用“可乐”组合，10%-20%不能手术的肝癌患者能否手术切除？这个值得探索。

另外，在“可乐”的基础上结合放疗，能否进一步提高效率，提高转化率？我们也在这方面进行研究，我相信结果可以改变未来的临床实践。

综上所述，2021年新医保报销目录实施后，将进一步推动靶向药物与免疫治疗药物联合治疗肝癌的临床实践，不仅为肝癌患者带来生存获益我的祖国，也带来了更多的好处。基于真实世界研究的有效性和安全性的广泛循证医学证据。