国产第三代EGFR靶向药耐药耐药的进展与对策分析（上）

随着越来越多的国产三代EGFR靶向药物上市，奥希替尼进入医保，越来越多的患者被推荐为一线三代靶向药物。

也就是说，对于基因检测明确识别出EGFR突变的晚期肺癌患者，最新的理念是不要先尝试一二代靶向药物，等耐药后再碰运气（约40%- 50%）使用第三代靶向药物；

目前的抗癌指南、治疗规范以及大多数专家的共识都建议先直接使用第三代靶向药物，因为有足够的证据表明先直接使用第三代靶向药物，相比与第一代靶向药物先用，总生存期显着延长，可延长半年之多。

不过，还是有很多患者担心一个问题：第三代靶向药一上来就直接用。万一出现耐药性，以后可以怎么办？其实这种担心是多余的，后续的解决方案还有很多。今天给大家科普一下：

(1）先区分耐药类型

根据肿瘤进展的范围和速度，对第3代靶向药物的耐药性可分为3种不同类型。每种类型都有不同的解决方案：

①进展缓慢：在这些患者中，身体的一处或多处病变进展缓慢。几厘米的肿瘤，半年只长几毫米。如果是这样，可以继续口服第三代靶向药物，加强随访。

②局部进展（）：患者在接受第三代靶向药物治疗过程中，出现局部单个或少数病灶进展。例如，有新的骨转移，或小的肝转移。此类患者的解决方案是继续口服第三代靶向药物，同时对病情进展的病灶实施局部治疗，如手术、放疗、介入治疗、射频消融等。

③总体进展：患者有全身性、多发性、快速进展。这种疾病的进展是最危险的。此类患者的治疗需要进入以下新环节。

（2）明确耐药原因，一一打败

对于病情综合进展的患者，我们建议进行积极的活检和基因检测，以确定耐药的原因，然后进行相应的治疗。

①向小细胞肺癌的转化：根据小细胞肺癌的治疗原则，积极引入化疗。

② 突变：这是最常见的耐药原因之一。突变也分为顺式突变和反式突变。这里发生了什么？事情是这样的：对于EGFR敏感突变的患者，最常见的突变类型是点突变或外显子19缺失突变；而对于第一代靶向药物的耐药，最常见的突变是点突变；这些突变，通常只发生在其中一条染色体上。即要么母亲7号染色体上的EGFR既有敏感突变又有耐药突变；或者父亲7号染色体上的EGFR既有敏感突变又有耐药突变。随后此类患者开始接受第三代靶向药物治疗。平均 10 个月后，它们再次产生抗药性。抗性的原因可能是由于点突变。但是这个突变仍然可以发生在原来的染色体上，也可以发生在另一个原本好的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称之为顺式；如果突变发生在另一条染色体上，那就是反式。目前的研究表明，顺式突变更为常见。

对于转突变：建议同时使用第三代靶向药物和第一代靶向药物，以克服耐药性；但是这种联合方式一般只能维持3-5个月，而且大部分反式突变的患者会变成顺式突变或者其他耐药基因突变。

对于顺式突变：目前的研究表明，更具体的解决方案是考虑将 与 联合使用。目前，该解决方案已有多项成功经验，并已在顶级期刊发表论文。

③出现BRAF、MET、HER2等其他耐药突变：部分患者耐药后会在其他基因位点发生耐药突变，如BRAF突变、MET扩增、HER2扩增等。已经有现成的靶向靶向药物。比如BRAF突变的患者可以考虑结合达拉非尼+曲美替尼，MET扩增的患者可以考虑更多的药物。市面上HER2扩增的患者可以考虑DS-8201等药物。

④ 无耐药突变或没有现成靶向药物的耐药突变：虽然医疗技术和新药研发非常先进，但仍有部分患者在第三代靶向药物耐药后无法找到明确的耐药性。突变，或发现耐药基因但没有靶向药物。那么，这些患者可以考虑三种应对方法：第一种是考虑贝伐克联合化疗。二是考虑抗血管生成靶向药物的简单组合，如安罗替尼。三是考虑PD-1抗体联合化疗，甚至PD-1抗体联合贝伐克+化疗。目前，这三个方案各有千秋，适用于不同体质状况和经济条件的患者。

⑤ 需要相信，未来会有越来越多的新药被研发出来：比如抗体偶联药物U3-1402、双特异性抗体JNJ-372、第四代靶向药物已进入临床 部分试验报告了小规模数据，对多种耐药患者均有一定疗效，尚处于剂量优化和方案优化过程中。只要不放弃，就会有奇迹！