EGFRTKI药物奥希替尼已经跃为具有活化突变非小细胞肺癌

2021年5月29日，丁香园癌症学术节第三天，肺癌学术肿瘤盛典，七位权威名人聚焦肺癌前沿进展，探索新的研究方向。天津医科大学总医院邵毅教授讨论第三代EGFR——TKI耐药的应对策略已经精彩讲解，一起来看看吧！

随着临床研究的开展，第三代EGFR TKI药物奥希替尼已成为EGFR激活突变非小细胞肺癌（）患者的一线治疗选择甚至首选治疗方案。然而，在中位治疗 18.9 个月后，最终会产生耐药性。本文总结了第三代 TKI 的耐药机制和耐药后治疗策略。

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EGFR TKI 治疗概述

目前临床上广泛使用的EGFR TKI主要有三代。其中，第一代TKI为可逆性EGFR抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代 TKI 是泛 HER 抑制剂，包括阿法替尼 第三代 TKI 的特点是除了 EGFR 激活突变外，还可以抑制这种常见的获得性第一代和第二代耐药突变，包括奥希替尼、阿美替尼，以及最近获批的福美替尼等。

本研究将第一代TKI耐药后的阳性患者随机接受奥希替尼或化疗，发现两组的中位无进展生存期（PFS）分别为10.4个月vs4.4个月（HR0.30，P<0.001），客观缓解率（ORR）71% vs 31%，证实奥希替尼治疗具有显着优势。

在一项比较奥希替尼与第一代 TKI 治疗 EGFR 敏感突变晚期患者的一线研究中，中位 PFS 为 18.9 个月 vs 10.2 个月（HR 0.@ >46，P<0.001），中位 OS 38.6 个月 vs 31.8 个月（HR 0.80，P = 0. @>046），两者有显着差异，两天的曲线很分开。基于研究，奥希替尼也成为EGFR突变患者的标准一线治疗，并成为其中的一部分NCCN 指南的“首选”推荐解决方案。

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第三代EGFR TKI的耐药机制

研究发现，与第一代TKI耐药机制类似，第三代耐药机制也可分为EGFR依赖机制、EGFR非依赖机制和组织学分型转化等其他机制。需要强调的是，奥希替尼一线应用和出现后的后线应用具有不同的耐药机制。

在一线应用中，耐药机制较为复杂。59%患者的耐药机制尚不清楚，仅有7%的患者出现EGFR依赖性耐药。EGFR非依赖性机制和组织学转化的发生率较高。

在后期应用中，只有 25% 的机制是未知的。在已确定的机制中，EGFR依赖途径是主要的耐药机制，占34%。

这是因为耐药机制因用药时机不同而明显不同，目前的考虑仍与药物的选择压力有关。

在第三代TKI的一线应用中，EGFR依赖的耐药途径发生率较低，最常见的是第三耐药突变，仅占所有耐药机制的7%。EGFR非依赖性途径，即旁路激活比较常见，其中最常见的是MET扩增，占比15%，还有其他基因扩增、突变、融合等。在一线应用中，发生率组织学转化表型变化也比较高，可见小细胞肺癌（SCLC）转化、鳞状细胞癌转化、肉瘤转化。

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第三代药物二线用药的耐药机制与一线用药不同。EGFR突变发生率为10%～26%，高于一线应用。绕过和表型转化的比率也有所不同。此外，在二线应用中，部分患者仍保留突变，而43%的患者已经丢失，丢失可能更容易出现旁路激活的耐药机制。

另一项研究发现，外显子19缺失和突变这两种EGFR突变亚型的耐药机制也不同。外显子19缺失的患者更容易丢失，而突变患者更容易出现三个突变。因此，耐药机制与用药顺序、突变亚型等有关。

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整体抗性机制的概述如下。耐药机制包括 EGFR 依赖性途径（靶向机制）和 EGFR 非依赖性途径（脱靶机制）。上靶机制包括其他 EGFR 突变，脱靶机制包括组织学转化和旁路激活，包括扩增、突变、融合和细胞周期变化。

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第三代EGFR TKI耐药策略

耐药后的应对策略可分为两个维度，一是临床维度，根据有无症状和进展模式进行处理；二是分子机制维度，根据症状制定后续治疗策略。到特定的分子耐药机制。

临床进展模式已写入 NCCN 指南。

若患者病灶生长缓慢且无症状恶化，可继续第三代TKI治疗，暂时不改变治疗方法，但应密切监测，如有突然快速进展，则能及时发现；

对原病灶变化不大、其他部位少转移、症状无恶化的患者，可继续三代药物治疗，加用病灶局部治疗；

对于多发转移，或原病灶快速生长，症状恶化的患者，应及时改变治疗策略，采用新的治疗方法。

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制定基于耐药机制的策略是一种更基本的治疗方法。首先，当患者病情进展时，应尽可能进行第二次活检，这有助于基因检测明确耐药机制。当无法获得组织时，可以使用验血代替，但准确性略低。

之后，根据耐药机制进行后续治疗。如果有突变，可以考虑新一代EGFR TKI进行抑制，EGFR/MET双抗体也可以发挥作用。不过，这些都是临床研究中的新药，还没有上市，可以考虑进行临床试验。

反式突变是指与突变相同的等位基因，可考虑一代联合三代药物治疗。对于顺式突变，即与突变不同的等位基因，布加替尼联合西妥昔单抗可能有效。在一项回顾性队列研究中，15 名接受布加替尼联合西妥昔单抗治疗的顺式突变患者的 ORR（60% vs 10%）、疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和中位 PFS（14 个月 vs 3 个月）明显优于化疗。

如果发生 MET 扩增，可以将 MET 抑制剂添加到奥希替尼中。研究中，奥希替尼+萨瓦替尼对耐药患者的ORR达到30%。如果出现HER2扩增，可以使用DS-8201等抗HER2药物。如果出现BRAF突变或扩增，可加用抗BRAF药物达拉非尼。SCLC 转化应按 SCLC 治疗，铂类化疗如 EP 或紫杉醇均取得良好的反应率。

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但当30%~50%的患者耐药机制不明，或存在FGFR融合、PI3K突变等靶点没有相应靶向药物时，可考虑化疗等“非选择性”治疗方法。如果患者有脑转移，考虑到奥希替尼可能有一定的获益，可以采用靶向联合化疗。

单独免疫治疗对EGFR突变患者疗效较差，I期研究发现免疫治疗联合TKI药物毒性增加，难以耐受。没有证据表明对 EGFR 突变患者进行双重免疫治疗。唯一可以称为成功的免疫疗法研究是研究。该研究包括 124 名 EGFR 突变患者。与单独化疗+贝伐单抗相比，阿特珠单抗+化疗+贝伐单抗改善了OS和PFS，获益非常显着。因此，对于EGFR突变的患者，四药联合免疫方案是唯一可以考虑的治疗方案。

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此外，可以考虑一些抗体偶联药物（ADCs），例如靶向HER3的单克隆抗体U3-1402。2019年ASCO，U3-1402更新数据显示，耐药患者的DCR接近100%。

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第三代EGFR TKI耐药后的策略总结如下。在临床实践中，需要综合考虑患者的临床进展模式和耐药机制，考虑具体情况下的最优治疗方案。

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策划：，美哲