靶向治疗结肠癌的药物主要有两类：血管内皮生长因子单抗

随着对肿瘤发病机制研究的深入，靶向药物成为治疗大肠癌的新选择，其与化疗药物的联合应用进一步延长了患者的生存期。目前，靶向治疗结肠癌的药物主要有两种：一种是靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的药物；另一种是靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的药物。血管内皮生长因子（VEGF），VEGF是一种高度特异性的血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管生成的作用。另一类药物针对表皮生长因子受体 (EGFR)。 EGFR是一种酪氨酸激酶受体，主要参与细胞增殖、血管生成、迁移和转移的信号传导。现在发现它在 80% 的结肠直肠癌中上调。根据 NCCN 指南，EGFR 抑制剂只能用于 KRAS 野生型患者，因此在应用 EGFR 抑制剂之前需要检测 KRAS 突变。针对 VEGF 和 EGFR 的药物包括西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗。很荣幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院结直肠外科王仁杰医生为我们介绍这些药物。

贝伐单抗

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的人源化免疫球蛋白单克隆抗体。它与血管内皮生长因子的所有同种型结合，阻止其与其同源受体结合。在一项关键的 III 期研究中，813 名转移性结直肠癌患者分别接受了 IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和叶酸）和 IFL + 贝伐单抗治疗。中位总生存期（20.3 vs. 15.6 个月）和无进展生存期（10.6 vs. 6.2 个月），比率更高治疗反应（44.8% vs. 34.8%）。最常见的不良反应是 3 级高血压，可以通过额外的抗高血压药物治疗来控制。 FDA 已批准贝伐单抗作为标准一线方案与基于 5fu 的化疗联合用于转移性结直肠癌患者。另一项前瞻性III期临床试验结果显示，既往接受过氟嘧啶和奥沙利铂/伊立替康治疗的患者在疾病进展后给予贝伐单抗治疗，仍能改善预后。

西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，结合并抑制表皮生长因子受体，从而抑制癌细胞的增殖和生长，以及它们的侵袭潜力和血管生成，降低肿瘤转移的可能性。西妥昔单抗最初于2004年获批用于结直肠癌，实验表明癌细胞中的KRAS突变与西妥昔单抗的疗效显着相关。目前，西妥昔单抗主要用于KRAS和NRAS野生型（WT）转移性结直肠癌患者。在一项大型 III 期试验中，在化疗中加入西妥昔单抗可显着提高 RAS 野生型晚期肠癌患者的总生存期（23.5 个月 vs. 20.0 个月）和疾病-免费生存（9.9 个月与 8.4 个月）。另一项西妥昔单抗联合-4的II期研究发现，与单独使用-4相比，无病生存期有所改善，但总生存期没有改善。 KRAS 野生型转移性结直肠癌一线治疗的金标准仍然是西妥昔单抗和/或联合治疗，因为在西妥昔单抗和其他化疗方案的联合用药中没有发现类似的结果。

帕尼单抗

与西妥昔单抗类似，帕尼单抗是一种靶向 EGFR 的单克隆抗体，具有相似的毒性，即皮疹和低镁血症。贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗目前被列为转移性结直肠癌一线联合化疗的靶向治疗。根据 III 期试验的结果，帕尼单抗在联合治疗中也与西妥昔单抗非常相似。然而，对于西妥昔单抗或 KRAS 突变的患者，帕尼单抗尚未被证明是一种有效的挽救疗法。

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种口服小分子多激酶抑制剂。在美国和欧洲，它适用于先前治疗的有远处转移的结直肠癌患者，或不适合已知化疗方案的转移性结直肠癌患者，包括基于 5-FU 的化疗、抗 VEGF 治疗以及抗-表皮生长因子受体治疗（RAS 野生型患者）。在日本，瑞戈非尼适用于不可切除的晚期/复发性结直肠癌。两项双盲 III 期临床研究表明，对于标准治疗失败后进展的转移性结直肠癌患者，在支持治疗中加用瑞戈非尼可延长中位总生存期和无进展生存期（最大 <1.5个月）。另一项大型 3 期研究 ( ) 和几项大型真实世界研究也支持瑞戈非尼在这种情况下的疗效。作为典型的小分子多激酶抑制剂，瑞戈非尼的副作用一般是可以忍受的。大多数接受瑞戈非尼治疗的患者发生的不良事件（AE）主要是轻度或中度皮肤毒性和肝酶升高。这也是所有同类药物中最常见的不良反应。尽管缺乏有效的生物标志物/参数来预测瑞戈非尼的治疗结果，但对于预后不良的晚期结直肠癌患者来说，瑞戈非尼仍然是一种有价值的治疗选择。

阿柏西普

阿柏西普是一种新型抗血管生成重组融合蛋白。阿柏西普通常以高亲和力与内源性受体结合血管内皮生长因子配体，从而阻断血管内皮生长因子和胎盘生长因子（PlGF）的活性。 I 期临床研究和 II 期研究探索了将阿柏西普作为单一药物并与多种化疗药物/方案联合使用，包括 921 名接受伊立替康和 5-FU 治疗的转移性结直肠癌患者。这些初步试验都验证了阿柏西普临床应用的安全性。在研究中，阿柏西普和阿柏西普的联合应用表现出更好的效果：提高反应率（19.8% vs. 11.1%）；延长无病生存期（6.90 与 4.67 个月，95% CI，0.66 ~ 0.87;p=0.0001)和中位生存期更长（13.50 vs. 12.06 个月；95% CI，0.71 ~ 0.94；p = 0.@ >0032).目前这种重组融合蛋白必须用于奥沙利铂经验丰富的患者，无论他们是否在一线治疗中使用过贝伐单抗。