曲氟尿苷替匹嘧啶+卡瑞利珠单抗治疗

曲氟尿苷替吡拉明是一种新型口服细胞毒药物，于2019年在中国获批用于治疗晚期结直肠癌[1]。2021年版《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐曲氟尿苷-替吡脒单用或联合贝伐单抗作为三线治疗。本文分享的两例病例中，病例一为晚期结肠癌多发肺转移，病例二为十二指肠及右输卵管转移。糖苷替吡脒联合贝伐单抗的联合方案显示出显着的疗效和安全性。

情况1

晚期结肠癌患者身体状况良好，耐受性好

病例报告：方子玲博士

案例点评：吴银英教授、杨建伟教授

患者基本信息

治疗后

手术到三线治疗

四线治疗（2021-04-至今）

具体方案：苏源（三氟尿嘧啶）+贝伐单抗

具体剂量：曲氟尿苷 50mg bid d1~5 d8-12 bid q4w + IV d1, q2w

疗效评价：疾病稳定（SD）

影像学检查：与基线（2021-04片）相比，四氟尿苷替吡脒+贝伐单抗治疗后，右下叶实变影和胸腔积液减少，右上叶胸腔积液减少。肿瘤稳定，略有缩小

无进展生存期 (PFS)：>6 个月

不良反应：可耐受

案例总结

该患者最初被诊断为 IIIB 期结肠癌，并在根治性切除术后 3 年发生肺转移。一线治疗入组临床试验，采用+贝伐单抗治疗，5-Fu+贝伐单抗维持治疗，PFS达到16个月。考虑到一线5-Fu治疗时间较长，二线治疗为伊立替康+雷替曲塞+贝伐单抗，PFS达到6个月。三线瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗治疗4个月后出现进展，给予四线口服化疗药物曲氟尿苷和替吡脒联合贝伐单抗。目前PFS已超过半年，四线治疗仍在进行中。高效的。

专家评论

吴银英教授 副主任医师

副主任医师，医学肿瘤学，医学博士

CSCO青年专家委员会委员

CSCO免疫治疗专家委员会委员

CSCO胆道肿瘤专家委员会委员

CSCO结直肠专家委员会委员

国家药监局临床试验现场数据验证专家

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会委员

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗青年委员会主任委员

陕西省抗癌协会抗癌药物专业青年委员会副主席

陕西省抗癌协会综合治疗专业青年委员会副主席

吴银英教授：这个病例有多个肺转移，治疗目标很明确，主要是姑息治疗。三线瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗方案对肺转移患者有一定优势，但该患者的三线PFS仅为4个月。令人惊讶的是，四联氟尿苷替吡啶加贝伐单抗治疗带来了显着的益处。研究表明，在晚期结肠癌的三线治疗中，曲氟尿苷联合贝伐单抗的OS获益优于单独使用瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷-替吡仑，因此三线治疗可选择氟尿苷+贝伐单抗方案。

杨建伟教授 主任医师

腹部肿瘤科主任、主任医师、硕士生导师

CSCO胰腺癌专家委员会常务委员

CSCO胃癌专家委员会委员

CSCO胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员

CACA大肠癌专家委员会化疗组成员，

胃肠病学特刊中文版编委

中国医师协会大肠癌肿瘤学专业委员会委员

中国老年学学会老年肿瘤学专业委员会委员

福建省抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会常务委员

福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员

福建省抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员

福建省医师协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任

杨建伟教授：基于循证医学，目前晚期结肠癌的四线治疗策略是在瑞戈非尼、呋喹替尼和这三种典型的三线药物之间选择一个连续治疗。根据小样本研究结果，曲氟尿苷和替吡仑与贝伐单抗联合使用更为有效。其他三线和四线治疗策略包括检测新靶点，包括耐药靶点和其他治疗靶点。未来我们还可以在曲氟尿苷+贝伐单抗的基础上探索PD-1单克隆抗体和PD-1单克隆抗体联合CTLA-4单克隆抗体双重免疫治疗。

案例2

卡培他滨治疗晚期结肠癌患者耐受性较差，而曲氟尿苷-替吡脒+贝伐单抗方案疗效好，安全、可耐受

病例报告：周密教授

案例点评：邓艳红教授、熊建平教授

患者基本信息

治疗后

手术到三线治疗

一线治疗方案调整（2021-05-19至今）

具体方案：苏源（三氟尿嘧啶）+贝伐单抗

功效评价：SD

不良反应：恶心、呕吐、乏力、厌食明显减轻（1级）

骨髓抑制（II°-III°白细胞减少症）

体重增加2Kg

CT检查：曲氟利定+贝伐单抗治疗后，肿瘤稳定无进展

无进展生存期：>6 个月

不良反应：可耐受

案例总结

该患者最初为 IIIB 期右结肠癌，于 2012 年 3 月接受了根治性切除术，随后进行了辅助化疗。辅助化疗6个月后发现十二指肠和右输卵管转移。姑息性手术后，进行+贝伐单抗。对待。因胃肠道反应明显，调整卡培他滨+贝伐单抗方案，胃肠道反应略有缓解，但仍难以耐受，依从性差。调整为曲氟利定+贝伐单抗方案后，胃肠道反应明显减轻，进一步明显下降。患者身体状态良好，依从性高。

一线治疗后变化示意图

专家评论

邓艳红教授院长助理

院长助理、肿瘤中心主任

教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师

临床研究中心和药物临床试验（GCP）主任

国家药物临床试验数据验证专家

中国结直肠癌诊疗标准专家组成员（国家卫健委）

中国老年医学会肿瘤分会副会长

中国抗癌协会肿瘤综合分会常务委员

中国抗癌协会癌症精准治疗专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员

邓艳红教授：这个病例有两个重要特点：一是术后8年才复发，二是对卡培他滨的耐受性差。在这种情况下，改用曲氟尿苷替吡啶是一个非常合理的选择，最终达到了预期的目标，患者的耐受性不断提高。在毒性可控的情况下，三氟尿苷替吡啶维持治疗也是一个很好的探索。此外，未来还需开展药物剂量调整研究，尤其是维持治疗剂量，探索低毒有效的方案。

熊建平教授 主任医师，二级教授，博士生导师

南昌大学第一附属医院肿瘤中心主任，

南昌大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任，

江西省腹部肿瘤个体化诊疗重点实验室主任，

江西省肿瘤工程技术研究中心主任，

获得省政府特殊津贴专家，

江西省干坡英才“555”项目负责人，

江西省卫生系统有突出贡献的中青年专家。

中国女医师协会临床肿瘤分会常务委员，

中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委/化疗专业委员会常委/肺癌专业委员会常委，

中国临床肿瘤学会理事，

江西省中西医结合学会肿瘤分会理事长，

江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员，

江西省医学会肿瘤分会副会长，

江西省医学会肿瘤分会副会长。

熊建平教授：我们一直以5年生存率作为治愈指标，但临床上很多患者长期无病生存，8年、10年甚至更长时间后复发转移，说明应注意对这些患者的随访。该患者在卡培他滨治疗后出现了严重的不良反应，尤其是手足综合征等不良反应，严重影响了患者的生活质量。这时可以考虑将卡培他滨的剂量从/m2,bid降低到/m2,bid，这样不仅有效，而且可以让患者更好地耐受不良反应。如果患者将来不能耐受骨髓抑制，也可以尝试减少曲氟尿苷-替吡胺的剂量。

总结

十年来，晚期大肠癌的治疗取得了长足的进步，背线治疗进入了百花齐放的时代。在晚期结直肠癌的三线治疗中，瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷是2021年版《CSCO大肠癌诊疗指南》的首选药物[1]，其中曲氟尿苷为唯一口服化疗药物药品。

一项国际多中心研究表明，与安慰剂组相比，曲氟尿苷和替吡仑显着延长了中位总生存期（OS；7.1 个月 vs 5.3 个月）和中位无进展生存期（PFS；< @2.0 个月与 1.7 个月）[2]。亚太研究还证实，与安慰剂相比，使用 ≥2 种既往标准化疗方案治疗复发或不耐受结直肠癌的曲氟尿苷-替吡胺显着改善中位 OS（7.8 个月 vs.7.1 个月）和 PFS（<@2.0 个月对比 1.8 个月）[3]。基于这两项研究的结果，三氟尿嘧啶替吡啶在中国被批准用于接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗的患者，已经接受或不适合抗血管治疗的人。转移性结直肠癌患者的内皮生长因子 (VEGF) 治疗、抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗（RAS 野生型）。

在晚期结直肠癌的晚期治疗中，单用曲氟尿苷-替吡胺的生存获益仍然有限，因此与其他药物联合治疗成为研究热点。多中心、单臂、开放标签的C-TASK研究首次证实曲氟尿苷和贝伐单抗在晚期结直肠癌三线治疗中具有良好的疗效和安全性，中位PFS和中位OS分别为5.6 个月和 11.2 个月[4]。根据该研究结果，2021年版《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐曲氟尿苷、贝伐单抗联合替哌啶作为三线治疗Ⅲ类[1]。

在临床实践中，很多晚期结直肠癌患者会接受三线以上的治疗，但目前的指南只推荐三线治疗。如何统筹规划、全程管理是临床医生面临的关键问题。口服药物曲氟尿苷是否能向前发展，也是临床医生需要思考的重要问题。在本文分享的第一个病例中，一名患有肺转移的晚期结肠癌患者在三线治疗后出现进展。曲氟尿苷-替吡嘧啶联合贝伐单抗四线使用后，PFS已超过半年，且持续受益。第二例为十二指肠及右输卵管转移。姑息性手术+贝伐单抗治疗后出现严重不良反应。调整为卡培他滨+贝伐单抗后仍不能耐受，再次调整。曲氟利定+贝伐单抗，患者胃肠道不良反应和手足综合征明显缓解，并出现血液学毒性，目前可耐受。期待未来开展曲氟尿苷和替哌啶一线治疗的研究，探索该口服药物在结直肠癌全程治疗中的更多可能性。

参考

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会(CSCO)大肠癌诊疗指南[M]．北京：人民卫生出版社，2021.

[2] RJ、范 E、A 等人。TAS-102 用于 . N Engl J Med。2015 年 5 月 14 日；372(20):1909-19.

[3] 徐杰，金 TW，沉 L，等。a , -, -, III of / (TAS-102) in With : The . J Clin . 2018 Feb 1;36(4):350-358.

[4] , , Eiji , et al.TAS-102 plus for with to (C-TASK ): an -, open-, -arm, , 1/2 。. 2017;18(9):1172- 1181.