EGFR突变阳性非小细胞肺癌（）耐药患者治疗策略

*仅供医学专业阅读参考

EGFR突变肺癌患者耐药后管理的最新进展是什么？

2021年国际肺癌研究协会（ for the of Lung ，简称WCLC）将于9月8日至14日在线召开。近日，WCLC会议摘要公布，其中多项研究成果关于奥希替尼治疗耐药后的新治疗策略将在会议上发表。我们知道，EGFR靶向治疗的耐药性是临床医生和患者关注的热点。对此，小编整理了本期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（）耐药患者治疗策略研究的最新数据和趋势。起来看看！

奥希替尼的亮点概述：

一、早中期治疗篇

①奥希替尼新辅助治疗可切除EGFR突变非小细胞肺癌的II期临床研究：结果更新（摘要号P26.02）

②奥希替尼用于可切除EGFR突变非小细胞肺癌的新辅助治疗：真实世界多中心回顾性研究（摘要编号P03.02）

③ 奥希替尼用于EGFR突变IIIA/B期新辅助治疗：开放标签II期试验研究（摘要号P47.10）

二、高级处理

①一项80mg奥希替尼治疗EGFR突变阳性软脑膜转移患者的多中心、单臂、II期研究设计（摘要号P47.08）

②奥希替尼双剂量（）治疗EGFR突变阳性脑转移瘤达到持久缓解的真实案例（摘要号P46.05）

③现实世界中，一线使用奥希替尼预防脑转移及其对减少医疗资源占用的影响（摘要号P48.07）

④ 奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性患者的真实世界研究（摘要号P48.17）

三、EGFR靶向治疗耐药文章

①第一代/第二代/第三代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者的耐药机制（摘要号P48.03）

②EGFR突变阳性患者接受奥希替尼的疾病进展模式及后续治疗方案（摘要号P51.04）

③（APG-1252）联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的临床Ib期研究（摘要号MA02.06）

④T-DM1（曲妥珠单抗）联合奥希替尼治疗HER2旁路耐药EGFR突变阳性患者的II期临床研究中期分析结果（摘要号MA02.07）

⑤+EGFR-TKI在EGFR-TKI治疗后耐药患者中MET扩增的研究（摘要号P51.01）

⑥+奥希替尼在奥希替尼一线治疗后MET扩增引起耐药患者的2研究设计（摘要号P47.09）

⑦奥希替尼一线治疗后EGFR突变阳性患者化疗±奥希替尼的临床III期研究设计（摘要号P47.11）

晚期耐药的内容

EGFR突变阳性患者第一代/第二代/第三代EGFR-TKI的耐药机制（摘要号P48.03）

一项回顾性研究分析了总共 453 个用第一代/第二代/第三代 EGFR-TKI 治疗并出现原发性或获得性耐药性的样本。下一代测序（NGS）用于评估耐药机制。病例可分为以下四组，呈现复杂的耐药机制：

第一代/第二代TKI原发耐药（13例），其中EGFR外显子19复合突变2例，EGFR外显子20插入突变4例，EGFR双突变1例，EGFR扩增复合突变2例和缺失突变；

第三代TKI原发耐药5例，其中EGFR双突变1例，突变合并KRAS G13C/G12V突变2例，EGFR扩增1例，MET扩增突变1例；

原发/二代TKI继发耐药（36例），其中突变10例，突变26例；检测到突变8例，检测到MET扩增7例，突变+MET扩增1例，原始突变丢失1例，其他检测到的突变包括KRAS G13C、,、TP53/；

三代TKI继发耐药（16例），7例为一、二代TKI耐药且二线三代TKI治疗发生突变的患者（A亚组），9例为一线三代TKI耐药患者。一代 TKI 治疗（B 亚组）；A组7例患者中有6例发生突变丢失，其中1例为ALK易位，保留突变患者为顺式突变，其余患者检测到包括KRAS G12C在内的突变；B亚组1例顺式/反式突变，1例BRAF突变，其他突变包括D32N、KRAS G12V等。

接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变阳性患者的疾病进展模式和后续治疗方案（摘要编号 P51.04）

一项回顾性研究包括 98 名在其他 EGFR-TKI 治疗后接受奥希替尼治疗的患者的电子病历，以评估肿瘤特征、治疗效果、影像学研究中涉及的器官和奥希替尼治疗。治疗前后的选择。

开始使用奥希替尼时，骨（46.9%）和脑（44.9%）是最常见的单一远处转移部位，而在奥希替尼治疗期间，最常见的 PD 部位是胸部（7 7.3%)、骨 (29.5%) 和脑 (20.5%)，89 名患者中有 70 名 (78.7%)颅外PD，颅内治疗失败6例（6.7%），颅内+颅外治疗失败13例（14.6%），占21.3%所有患者；19 例脑 PD 患者中，3 例出现新的脑转移（15.8%）。

PD患者多见于有远处转移的器官，如骨转移患者的骨PD(OR 15.3, 95% CI: 4.1-56.9,磷

在这项研究中，奥希替尼对脑转移表现出良好的疗效，患者的PD在远处转移的器官中更为常见。绝大多数患者的后续治疗是全身性的。未来应考虑奥希替尼治疗与局部治疗相结合，以更好地控制远处转移。

（APG-1252)联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的临床Ib期研究（摘要号MA02.06）

在研新药（APG-1252）是一种BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂，在临床前研究中与奥希替尼联用具有协同作用。单臂。临床Ib期研究使用联合奥希替尼治疗对第三代EGFR-TKI耐药的晚期患者，评价药代动力学、疗效和安全性，计划剂量为或每周1次静脉输注。

该研究共纳入 33 名患者，中位年龄为 56 岁，85% 的患者之前接受过≥2 轮全身治疗。治疗相关的不良事件包括天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高 (57.6%)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高 (51.5%)、血小板减少症 (36.@) >4 %)、淀粉酶升高 (27.3%)、血清肌酐升高 (24.2%)、白细胞减少 (21.2%)、贫血 (18. 2%）或皮疹（12.1%）；组未观察到3级AST/ALT升高或血小板减少，研究中有1个剂量限制性4级血小板，因此确定II期临床研究的推荐剂量为。

在 20 名疗效可评估的患者中，共观察到 3 名部分缓解（PR），其中包括 2 名奥希替尼耐药的 EGFR 突变患者。两种药物单独使用时差异不显着，后续研究将进一步分析联合方案在突变患者一线治疗和二线治疗中的价值。

T-DM1（恩美妥珠单抗）联合奥希替尼在HER2旁路耐药EGFR突变阳性患者中的II期临床研究中期分析结果（摘要编号：MA02.07）

多中心、单臂 II 期研究，包括奥希替尼作为最后一轮全身治疗和对 HER2 过表达（免疫组织化学 (IHC) ≥2+ 在≥10% 细胞中）和/或 HER2 扩增的耐药性晚期 EGFR 突变患者（通过 IHC 检测和/或下一代测序（NGS））用抗HER2抗体偶联药物T-DM1（恩美曲单抗）联合奥希替尼治疗。该研究采用3+3剂量递增设计。

共有 27 名患者被纳入研究。3.0mg/kg剂量用于安全磨合阶段，T-DM1不存在剂量限制性毒性，因此T-DM1后续剂量为3.6mg/公斤。在可评估疗效的 24 例患者中，联合治疗 6 周后 ORR 和疾病控制率（DCR）分别为 0% 和 63%，12 周后分别为 13% 和 43%；在 HER2 IHC2+ 和 3+ 人群中，DCR 为 36% (5/14） 和 55% (5/9）)。患者的总体中位无进展生存期 (PFS) 为 2.8 个月，疾病控制的中位时间为 20 周。

治疗期间2/3级不良事件的发生率为29%/21%。不良事件包括肺炎、左心室射血分数降低、乏力、红斑、肌酸激酶（CK）升高等。未发生4-5级治疗相关不良事件。事件中，研究中T-DM1+奥希替尼治疗的安全性优于化疗。

+ EGFR-TKI 在 EGFR-TKI 治疗后耐药的 MET 扩增患者的研究（摘要号 P51.01）

Ib/II 期研究评估（300/500 mg）+吉非替尼（Ib 期和 II 期）或化疗（仅 II 期）对 EGFR-TKI 耐药和 MET 扩增（GCN ≥ 5 或 MET/CEP7≥2） 18 例患者（另有 2 例患者在研究外接受了同情用药），其中 Ib 期患者 6 例，II 期患者 12 例，II 期患者 12 例。分别为6.9和11.3个月，3例患者治疗时间≥4年。

研究总体治疗ORR为67%，Ib期6例患者中有4例达到缓解，DoR为5.5、5.6、11. 7 和 12.5 个月；12 名 II 期患者中有 8 名达到缓解，中位 DoR 为 19.9 个月（90% CI：7.0-NE），患者的中位 PFS 为 16. 6个月，中位OS​​为37.3个月（具体疗效见表1），+吉非替尼疗效优于联合化疗明显好（PFS HR=< @0.13，OS HR=0.08）；这项研究为即将进行的 2 项研究提供了 +EGFR-TKI 抗肿瘤活性的证据。

表 1 研究中部分患者的治疗和疗效详情

+ 2 奥希替尼在一线治疗后因MET扩增产生耐药的患者的研究设计（摘要号P47.09）

它是全球批准的三种高选择性口服 MET 抑制剂之一。全球、开放标签、临床 II 2 期研究计划招募 120 名在奥希替尼一线治疗后出现获得性耐药的患者（有明确的 PD 影像学证据），以及 EGFR 突变阳性晚期 MET 扩增患者（GCN≥5或 MET/CEP7≥2）) 荧光原位杂交（FISH）检测，使用 500 mg + 80 mg 治疗，研究的主要终点为独立评估的 ORR，次要终点包括研究者评估的 ORR、持续时间反应率（DoR）、疾病控制、PFS、OS、药效学分析、健康相关生活质量、安全性预计将有 17 个国家的 125 个中心参与该研究，截至 2021 年 3 月，已有 95 个中心启动了研究。

晚期EGFR突变阳性患者接受奥希替尼一线治疗后化疗±奥希替尼III期临床研究设计（摘要编号P47.11）

III期随机、双盲研究将评估化疗+奥希替尼或化疗+安慰剂对EGFR突变阳性晚期患者接受奥希替尼一线治疗后（非CNS进展）的疗效和安全性，患者的纳入标准是：≥18岁，PS评分0-1，预期寿命≥12周，EGFR突变阳性（/）局部晚期、复发或转移性非鳞状细胞癌患者，需要奥希替尼一线治疗的患者影像学证据提示非鳞状细胞癌患者-CNS进展被排除在研究之外。

该研究预计将招募约204名患者，按1：1的比例随机分组，并在奥希替尼最后一次一线治疗后4周内开始第一轮治疗：A组患者的治疗方案为培美曲塞（ /㎡）+卡铂/顺铂（研究者选择，顺铂用量75mg/㎡，卡铂用量AUC5）+奥希替尼80mg，然后接受培美曲塞+奥希替尼维持；B组患者的治疗方案是培美曲塞+铂类化疗+安慰剂，然后接受培美曲塞+安慰剂维持治疗，直到发生1.1个标准或CNS1.1个标准定义的疾病进展（PD），或直到其他满足预定的停药标准。

图 1 研究设计

如果 PD 后治疗仍有益处，患者仍可继续治疗；如果 PD 仅限于 CNS，患者可以从安慰剂组切换到奥希替尼。该研究的主要终点是 A 组和 B 组之间 PFS 的比较。CNS-PFS 和非 CNS-PFS 被单独评估为次要终点。其他次要终点包括总生存期（OS）。预计2021年4月完成首例患者入组，预计2024年9月公布研究结果。

结语

第三代EGFR-TKI耐药一直是肺癌治疗中的一个关键问题。作为目前最先进的第三代EGFR-TKI，奥希替尼拥有丰富的研究布局和多项突破性研究成果。根据基因测序等检查的结果，可以为耐药患者制定合适的治疗方案。

本次WCLC报道的多项研究主要针对奥希替尼治疗后因旁路激活而产生耐药的患者。根据特异性耐药部位采用奥希替尼与特异性靶向药物联合治疗。已经取得了积极的成果。这些临床研究的数据将为进一步进行前瞻性和大样本临床研究奠定基础，从而明确理想的治疗方案，进一步改善奥希替尼耐药患者的预后。

专家简介

陈畅教授

现任职务及专业学术职务：

同济大学附属上海肺科医院副院长

国家级人才

上海市领军人才

中华医学会胸心血管外科分会青年医师委员会副主任委员

上海市医学会胸外科分会副会长

海峡两岸医学交流协会胸外科分会副会长

上海市医学会胸外科分会会员

美国胸外科学会 (AATS) 国际会员

同济大学医学院胸外科特聘教授

研究方向：

1.胸部肿瘤手术临床诊疗技术规范化研究

2.组织工程技术在肺和气管移植中的应用

3.人工智能在胸部肿瘤手术中的临床与转化研究

研究成果：

长期从事胸部肿瘤外科的研究、转化和推广工作。在国际上首次明确肺叶切除术是早期肺癌的标准手术，解决了该领域近年来的最大争议。这一成就写在《A Lung, 1973-2016》中。进一步建立全球最大的胸外科微创中心，创新早期肺癌终极微创技术并在国际上推广。培养了600名外籍医师，并在欧美心胸外科年会上开设了外科专场直播。此外，还解决了气道肿瘤治疗中的诸多难题：设计并实现了“皮瓣” 型手术为以前无法​​切除的患者提供根治性手术机会。提供转弯的方法。以通讯作者发表SCI论文65篇，总影响因子262分，单篇论文最高分26分，发明专利12项，省部级奖励8项。