晚期新诊断-（同源重组修复功能正常）

新诊断的晚期HRD-（正常同源重组修复）卵巢癌患者预后最差。如果化疗后不进行维持治疗，中位 PFS 仅为 5 个月左右。在之前的 1 项研究中，奥拉帕尼联合贝伐单抗与单用贝伐单抗相比，在 HRD 人群中没有阳性结果。鉴于尼拉帕尼是唯一获批作为单一药物用于HRD患者一线维持治疗的PARP抑制剂，尼拉帕尼联合贝伐单抗一线维持治疗的疗效备受期待。在刚刚结束的2022年SGO会议上公布的研究结果表明，尼拉帕尼联合贝伐单抗可显着提高HRD患者的24个月PFS率，且该组合具有良好的长期疗效。

林安主任医师

福建省肿瘤医院妇科党总支书记、主任医师、主任医师、主任医师

福建省医学会妇科肿瘤专业委员会主任委员

国家癌症中心、国家癌症中心卵巢癌质量控制专家委员会成员

中华医学会妇科肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员

中华医学会肿瘤分会妇科肿瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专业委员会常务委员

中华医学会妇产科专业委员会常务委员

中国研究型医院妇科肿瘤专业委员会委员

南方肿瘤临床研究会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会第一届常务委员

福建海峡癌症防治科技交流协会妇科与乳腺癌防治专委会副主任委员

福建省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任

福建省中西医结合妇产科委员会副主任委员

长期从事妇科肿瘤综合治疗及外科治疗，擅长宫颈癌、卵巢肿瘤、子宫内膜癌、外阴癌等妇科肿瘤的外科手术及综合治疗。

研究成果

（1）根据基线特征，该研究入组的高危患者较多，化疗后完全缓解（CR）的患者较少，接受新辅助治疗的患者比例较高（图1）.

图 1. 研究 vs -1 研究基线数据

（2）研究结果显示，HRD-人群尼拉帕尼联合贝伐单抗显示出重要信号，24个月PFS率显着提高。42%的患者使用尼拉帕尼联合贝伐单抗未出现疾病进展24个月时，显示出良好的长期疗效。-1研究中，奥拉帕尼联合贝伐单抗的24个月PFS率仅为18%（82%的患者出现了进展），单用贝伐单抗的24个月PFS率仅为19%，低于尼拉帕尼联合贝伐单抗的治疗，这意味着尼拉帕尼联合贝伐单抗可能会刷新我们之前对HRD患者联合维持治疗的认识。（图2）

图2.PARP抑制剂联合贝伐单抗维持治疗24个月PFS率

（请注意，非面对面研究不能直接比较，仅供参考）

专家评论

当 PARP 抑制剂作用于肿瘤细胞时，它们会抑制介导的 DNA 单链损伤的修复。如果肿瘤细胞有HRD+（同源重组修复缺陷），两者的“合成致死”作用最终会导致肿瘤细胞死亡。

HRD 患者的治疗需要更高的浓度

HRD-肿瘤细胞可以高保真地修复双链DNA损伤，这种细胞需要更高浓度的PARP抑制剂和更强的PARP酶捕获能力来诱导细胞死亡。PARP 捕获导致 DNA-PARP 复合物长期存在，从而抑制随后的 DNA 修复。尼拉帕尼的生物利用度高达73%，溶解度好，膜通透性高，药物在肿瘤组织中的暴露度更高。

孙 K 等人。. 2018 年 12 月 14 日；9(98):-.

更好的捕捉可能是关键

尼拉帕尼的PARP捕获能力强于其他PARP抑制剂，约为奥拉帕尼的2倍。基础实验证实，尼拉帕尼可以更持久地捕获和修复DNA断裂位点，阻碍后续的DNA修复，对HRD-肿瘤细胞具有更强的杀伤作用。

图3.不同PARP抑制剂捕获能力对比

如图所示，蛋白电泳中杂交蛋白的量越大，捕获能力越强。

临床试验证实尼拉帕尼对 HRD 患者的疗效

2项大型III期临床试验（/）反复验证了尼拉帕尼在HRD-人群中的疗效，HRD-人群受益的mPFS也达到了8.5个月（尼拉帕尼）。第 1 组 4.0 个月与安慰剂组 5.5 个月），尼拉帕尼是目前唯一获批用于 HRD 患者一线维持的单药 PARP 抑制剂。因此，从新的数据信号推断，HRD 患者与贝伐单抗、强效 PARP 抑制剂尼拉帕尼的组合可能表现出更强的疗效。

同时需要注意的是，该研究为单臂II期临床试验，尼拉帕利联合贝伐单抗对HRD患者的远期疗效尚需大样本临床研究验证。总体而言，贝伐单抗抑制肿瘤血管生成并导致肿瘤细胞缺氧。缺氧状态下调同源重组修复蛋白的表达，导致肿瘤细胞的HRD状态和肿瘤细胞对尼拉帕尼的耐药性增加。敏感性，两者的协同作用，为预后不良的HRD患者提供了一种新的维持治疗选择。

参考

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日期 2023/04/12