靶免小编见过采用PD1联合抗血管处理靶向耐药成功的临床真实案例

靶向免疫治疗快速发展的时代，给我们带来了太多的惊喜。近日，国外文献杂志报道的一例临床患者用药案例显示，对于奥希替尼耐药的EGFR突变患者，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后，实际上是有可能取得显着效果的。临床疗效。这不是小编第一次看到使用PD1联合抗血管治疗成功耐药的真实临床案例。用与靶向治疗完全不同机制的药物逆转疾病，一种全新的非常规治疗方法，多例病例的成功积累也不断提醒我们，这种治疗方法的成功并非偶然，或许可以在我们目前的靶向耐药后，在没有靶向药物可用的情况下，成为一种有效的非化疗治疗方法。加入我们，了解这些成功案例、相关研究和治疗机制。

三大临床病例介绍

案例一

联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药，PR！

患者为 76 岁女性，无吸烟史或遗传病家族史。2015年7月因体检发现肺部病变，无临床症状。经过PET-CT和胸部活检，他被诊断为IV期肺腺癌（EGFR突变）并伴有肝转移（见图1））。

图1 2015年7月基线PET-CT图像：（A）左肺上叶病灶；(B) 右肺下叶病变；(C) S3 和 S7 肝转移灶的 PEG-CT 图像。箭头表示肿瘤。

确诊后，患者于 2015 年 8 月开始口服吉非替尼（qd 口服），治疗 1 个月后部分缓解。肺部病变被评为稳定病变（SD），肝脏病变被评为部分缓解（PR）（S3 病变的最大基线直径从 1.7 cm 减小到 8 mm，S7 病变不可见）。PR 一直维持到 2017 年 8 月，一线治疗的无进展生存期 (PFS) 为 25 个月。

患者于2017年8月最后一天接受PET-CT检查，结果显示：既往PET-CT左上叶肿块体积略有缩小，但FDG摄取增加，最大标准摄取值（SUV）最大值从9.2增加到12.6；S7肝结节更大（2.5 cm），FDG摄取从3.8增加到7.@ >6；S3肝结节比以前小（1.2 cm），FDG摄取值与正常肝实质相似。

2017年9月，患者接受了经皮肝活检，确诊为转移性腺癌。基因测序显示EGFR突变阳性（外显子21和外显子20）。开始口服奥希替尼（80 mg qd）；1个月后CT显示PR，考虑到肺部病灶为SD，S7肝病灶缩小至1.3 cm，S3肝病灶几乎看不见。二线治疗患者的 PFS 为 23 个月。

2019年8月，患者开始咳嗽，呼吸困难，病情逐渐恶化。患者的 ECOG 恶化至 3。胸部 CT 显示双侧肺部病变明显进展。S7 肝脏病变保持不变 (1.0 cm)。由于患者健康状况不佳和严重呼吸困难，无法重复进行肺活检。NGS 测序揭示了 7 个单独的突变，包括 4 个错义突变 [KRAS (G12S), MET (), AR (), ()，2 个无义突变 [(E307*), MET (Q42*)]，一个剪接突变 FAT1（见表 1）。

考虑到患者基因检测未发现EGFR突变，肺部病变进展，身体状况不断恶化，医生给他开了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗，每4周qd一次。程序。患者接受一个周期的治疗后，复查胸部CT显示双侧肺部病变明显减少，有坏死迹象（图2)。肝脏病变（SD）无变化）。患者呼吸问题明显减轻，ECOG状态由3变为3。改善为1。患者仍在接受治疗，目前未观察到治疗相关副作用。随访至2020年3月，患者肺部病变仍有部分缓解，生活质量良好（图3).

表 1：奥希替尼进展后血浆基因突变谱分析结果

图2：卡瑞珠单抗联合阿帕替尼的治疗效果。（一）联合治疗前的肺部CT影像（2019年8月7日）；(B)联合治疗后的肺部CT影像(2019年9月16日)。箭头表示肿瘤。

以下是患者的总体事件治疗轴，吉非替尼 25 个月 - 奥希替尼 23 个月 - PD1 + 阿帕替尼至今。

图 3：患者治疗时间表

案例2

PD1+安罗替尼对奥希替尼耐药，骨转移减少！

66岁女性患者2017年初确诊：左肺腺癌IV期（肝和骨转移），EGFR基因外显子19缺失突变，射波刀治疗肝转移后开始单剂吉非替尼，至16日几个月的疾病进展（一线耐药性）。

2018年10月，在另一家医院对肺部病灶进行放疗（50Gy），然后再次对肿瘤组织进行活检检测EGFR+，并开始奥希替尼的二线治疗。治疗5个月后，病情进展。2019-04-15，因右大腿肿块伴有疼痛、行走困难来我院就诊。MRI示：右大腿后群肌肉占位性病变，双侧腹股沟区多发淋巴结影，考虑为右大腿。软组织转移。经会诊，提出以下建议：（1)化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐单抗）；（2)安罗替尼；（3)右股肌）转移性病灶的姑息性放疗。患者及家属拒绝放化疗，口服奥希替尼联合安罗替尼。症状有所缓解，病情稳定。两种药物一起服用共7个月后疾病进展。

多学科会诊后，建议尝试PD-1抗体联合安罗替尼。“PD-1抗体+安罗替尼”于2019-12-15开始。约3-4周后，患者感觉右侧股骨转移灶明显减少，下肢活动逐渐好转。截至目前，PFS 已超过 9 个月。目前，患者情况良好，户外活动基本正常。未发生免疫相关不良反应。局部治疗无进展，用安罗替尼和PD-1抗体全身治疗1年后，原来的转移灶被更大的囊肿替代。

患者的整体治疗轴：吉非替尼 16 个月 - 奥希替尼 5 个月 - 奥希替尼 + 安罗替尼 7 个月 - PD1 + 安罗替尼 9 个月 +

胸部CT对比：左栏为奥希替尼耐药后；右栏为PD1+阿帕替尼治疗后

右侧股骨影像对比：左栏为奥希替尼耐药后；右栏为PD1+阿帕替尼治疗后

案例3

PD1联合阿帕替尼治疗对奥希替尼/化疗耐药的患者，PR！

患者为 55 岁女性，2018 年 1 月临床诊断为：肺腺癌 IV 期 EGFR 突变。

一线：吉非替尼1个月部分缓解，治疗第三个月评价：疾病进展（2018-05-2018-08，PR为最佳疗效评价）。PFS ≈ 3 个月。肿瘤组织二次活检，基因检测：未检测到突变。

二线：试用奥希替尼 2 个月，疾病进展 (PD)。

三线：培美曲塞+奈达铂×4（2018-10~2019-01，最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。

第四线：国产PD-1 mAb q3w + 0.25g qd po×5（2019-01~2019-04，最佳疗效评价PR），PFS>5个月。

患者治疗期间胸部CT变化

以上三例均为经典PD1+抗血管药物（阿帕替尼/安罗替尼）治疗奥希替尼耐药患者，均取得了良好的临床效果。可成为靶向耐药临床治疗的治疗思路之一。当然，我们仍然期待成熟的临床研究结果的验证，从个体成功到大人群的验证。

PD1+抗血管相关初步临床研究成果展示

（1）2018年ASCO报道了联合阿帕替尼治疗多线治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌的Ib期研究。结果表明，SHR的总体目标-1210联合阿帕替尼的反应率为41.2%，值得注意的是，参与研究的27名患者中有23名存在EGFR突变。

(2）2020年6月，中国学者发表了PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界临床研究。该研究包括多种治疗线，24. 6% 患者为一线，23.2% 为二线，17.@>4% 为三线，34.8% 为≥4 线. 总体反应率为31.9%，疾病控制率（DCR）为89.9%。

其中还包括16名EGFR突变患者。结果显示，PD1联合抗血管治疗对此类患者的有效率为18.8%。

PD1+抗血管治疗对靶向耐药有效的机制分析

PD1与抗血管药物是完美的搭档，不仅在上述靶向耐药肺癌患者中，在非驱动基因突变的肺癌患者中，在肺癌、肾癌等其他肺外肿瘤中癌、肉瘤等均取得阳性结果。临床医生和患者可以很好地利用它。抗血管药物靶向的 VEGF/抗体与免疫逃逸密不可分。首先，肿瘤的生长需要新的血管来提供营养和氧气。VEGF可以刺激新血管的形成，但肿瘤新血管常出现异常和扭曲，使免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。其次，血管生成通常与 VEGF 相关，它产生许多免疫调节性 T 细胞（Treg 细胞）、髓源性抑制细胞（）、和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 通过激活诱导免疫抑制的微环境。和其他免疫抑制相关细胞，使免疫稳态向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞逃离免疫系统。第三，肿瘤缺氧后，VEGF的高表达可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进而导致免疫逃逸的发生。因此，两者的结合实际上起到了免疫敏化的作用。这些抗血管小分子药物本身具有多靶点特性，也具有抑制肿瘤产生的单一作用。1+1之后，显然>2。和其他免疫抑制相关细胞，使免疫稳态向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞逃离免疫系统。第三，肿瘤缺氧后，VEGF的高表达可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进而导致免疫逃逸的发生。因此，两者的结合实际上起到了免疫敏化的作用。这些抗血管小分子药物本身具有多靶点特性，也具有抑制肿瘤产生的单一作用。1+1之后，显然>2。和其他免疫抑制相关细胞，使免疫稳态向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞逃离免疫系统。第三，肿瘤缺氧后，VEGF的高表达可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进而导致免疫逃逸的发生。因此，两者的结合实际上起到了免疫敏化的作用。这些抗血管小分子药物本身具有多靶点特性，也具有抑制肿瘤产生的单一作用。1+1之后，显然>2。进而导致免疫逃逸的发生。因此，两者的结合实际上起到了免疫敏化的作用。这些抗血管小分子药物本身具有多靶点特性，也具有抑制肿瘤产生的单一作用。1+1之后，显然>2。进而导致免疫逃逸的发生。因此，两者的结合实际上起到了免疫敏化的作用。这些抗血管小分子药物本身具有多靶点特性，也具有抑制肿瘤产生的单一作用。1+1之后，显然>2。

对于奥希替尼等靶向耐药患者，PD1联合抗血管可以起到控制作用。除了上述两者的协同作用外，也有学者对机理进行了解释。首先，EGFR突变患者对免疫药物不敏感，属于“冷”肿瘤系列。通过释放抗血管药物和肿瘤细胞死亡抗原的调节，免疫微环境可以转化形成免疫敏感的“热”肿瘤系列。其次，肿瘤是异质的。靶向治疗耐药的部分原因是没有基因突变的肿瘤细胞占多数，对靶向药物无效。这时，可以采用靶向免疫等敏感的治疗方法来应对此类非突变肿瘤系列。

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