美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年会于3月18日至线下

美国妇科肿瘤学会（SGO）2022年年会将于3月18日至21日以线下和线上会议的形式召开。作为妇科肿瘤领域的全球盛会，SGO年会汇聚了妇科肿瘤领域的顶级专家学者，展示了妇科肿瘤领域的最新研究进展和最佳临床实践。

子宫内膜癌和卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤。北京大学人民医院王建流教授团队在SGO 2022年会上密切关注子宫内膜癌和卵巢癌的最新进展，精心筛选出重要演讲和临床研究进展，形成系列报告与大家分享读者。

作者：窦沙，主治医师，朱重元医师，栾文清医师，蔡锷医师，翟立荣医师

审核人：王建流教授

单位：北京大学人民医院

一、II期研究：晚期卵巢癌患者一线含铂化疗联合贝伐单抗后尼拉帕利+贝伐单抗维持治疗（M.,,Gail S.）

背景

是一种 PARP 抑制剂。基于 /-OV36/GOG-3012 试验，尼拉帕尼被批准作为新诊断晚期或铂敏感复发性卵巢癌患者的单一疗法维持治疗，无论 HRD 状态如何。与安慰剂相比，尼拉帕尼组的无进展生存期 (PFS) 显着提高，无论 HRD 状态如何。与安慰剂相比，HRd 肿瘤患者的 PFS 显着获益 [21.9 vs. 10.4 个月；HR=0.43 (95% CI 0.@) >31~0.59） ]。

基于 GOG-218 和 ICON-7 研究，一线化疗联合贝伐单抗后使用贝伐单抗维持治疗可改善高危患者（包括 III 期或 IV 期或初始细胞减灭后的残留疾病患者）的 PFS。该研究的目的是调查尼拉帕尼和贝伐单抗联合维持治疗在新诊断的晚期卵巢癌患者中的安全性和有效性，无论其 HRD 状态如何。该研究的主要终点是 62% 的 18 个月 PFS 率，之前已报道过。

目的

报告和更新的数据，包括 24 个月 PFS 率、中位 PFS、总生存期 (OS)、TFST/TSST、更新的安全性数据和患者报告的结果（由 FOSI 评估）。

研究设计

该研究包括新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者，这些患者在一线铂类化疗加贝伐单抗治疗（PR）后达到完全缓解（CR）和部分缓解或无疾病证据. 所有患者都接受了 HRD 状态的组织学检查。根据患者的体重和血小板计数，尼拉帕尼 200 或 300 mg QD（体重 <77 kg 和/或血小板计数 </µL 为 200 mg 剂量）+贝伐单抗 15 mg/kg Q3W。主要终点是 18 个月的 PFS 率。次要终点是 PFS、OS、TFST、TSST、安全性和耐受性。

结果

共纳入105例患者，其中HRd 49例、HRp 38例、HRnd 18例。63% 的患者接受了 NACT/IDS，42% 的患者在一线铂类化疗加贝伐单抗后达到 PR。中位随访时间为 28.7 个月。总体 18 个月 PFS 率为 62%，其中 HRd 组为 76%，HRp 组为 47%，HRnd 组为 56%。总体 24 个月 PFS 率为 53%，其中 HRd 组为 63%，HRp 组为 42%，HRnd 组为 50%。总体中位 PFS 为 19.6 个月，其中 HRd 组 28.3 个月，HRp 组 14.2 个月，HRnd 12.1群月。总体 TFST 为 17.5 个月，未达到 TSST。未达到 OS（发生率 23.8%）。

综上所述

在高风险组中，超过一半 (53%) 的总体人群在 24 个月时无进展。PFS 分析表明，尼拉帕尼和贝伐单抗联合维持治疗是有效的，在总体人群和亚组中都观察到了临床获益。联合维持治疗未观察到对生活质量的影响，单药治疗未观察到除副作用外的安全信号。

二、上皮性卵巢癌进展患者PARP抑制剂治疗后含铂化疗的疗效（Kate）

背景

PARP抑制剂可提高卵巢癌患者的生存率，但耐药性很常见。目前PARP抑制剂治疗后疾病进展后的治疗策略尚无定论，PARP抑制剂治疗后疾病进展是否适合铂类敏感模式尚不清楚。

方法

这是一项对 2015 年至 2020 年从两家医院接受 PARP 抑制剂的卵巢癌患者进行的回顾性队列研究。纳入标准包括上皮性卵巢癌、对 PARP 抑制剂的铂前敏感性、PARP 抑制剂治疗后疾病进展发生在治疗结束后 6 个月。最后一次化疗（铂敏感），PARP 抑制剂治疗后的含铂方案，含铂方案抑制剂治疗后的 PARP 进展。主要终点是 PARP 抑制剂后基于铂的 PFS。

结果

共纳入 40 例患者，诊断时的中位年龄为 55 岁，PARP 抑制剂治疗的中位时间为 13.7 个月。PARP 抑制剂后含铂治疗的中位持续时间为 219 天。BRCA野生型占40%，BRCA突变型占60%，PARP抑制剂后含铂治疗的中位时间分别为274天和170天，差异有统计学意义（P=0. 004）.25% 接受 PARP 抑制剂治疗 <12 个月，28% 接受 PARP 抑制剂治疗 12-18 个月，47% 接受 PARP 抑制剂治疗 >18 个月。 PARP抑制剂后的治疗时间分别为163天、188天和262天，

综上所述

PARP 抑制剂治疗后的中位 PFS 在总体人群中为 7.3 个月，在 BRCA 野生型组中为 9.1 个月，在 BRCA 突变组中为 5.7 个月。在 BRCA 突变患者中，含铂方案的 PFS 降低。PARP 抑制剂治疗的持续时间 > 18 个月与 PARP 抑制剂后含铂治疗的持续时间延长有关。

三、通过同源重组缺陷表型鉴定 BRCA 野生型卵巢癌患者的 HRD 状态 ( , , , et al.)

背景 PARP 抑制剂对具有同源重组缺陷 (HRD) 的癌症患者最有效。表观遗传水平的沉默可能是 HRD 的标志之一。分别有 13% 和 2% 的野生型卵巢癌患者存在启动子甲基化和启动子甲基化。和启动子甲基化可能与 HRD 表型有关。方法 教授询问是否可以在卵巢癌样本中优化和验证启动子甲基化的定量分析，以评估定量甲基化状态对预后的影响。他的研究小组使用甲基化数字PCR检测了333个野生型上皮性卵巢癌样本。建立甲基化数字PCR方法，通过RNA-seq方法检测RNA表达水平。连续变量采用t检验，分类变量采用精度检验，线性回归用于比较RNA表达水平和甲基化水平，对数秩检验用于甲基化和突变状态的生存分析。结果333份卵巢癌样本中，10%的样本启动子甲基化阳性，3%的样本启动子甲基化阳性。样本通过RNA-seq测序检测mRNA含量，结果显示甲基化程度与RNA表达水平呈负相关。以60%为临界值区分样品甲基化程度，分为高甲基化组（HM）组和低甲基化组（LM）。HM 组的一线化疗暴露率为 11%，LM 组为 59%，差异有统计学意义（P vs. HM与未甲基化（UM）组的基线特征包括年龄、肿瘤类型（原发性或复发性）、病理类型（浆液性或非浆液性）和FIGO分期，没有统计学差异。HM组和UM/HRR野生型组的中位总生存时间分别为75个月和50个月。BRCA突变组、UM/HRR野生型组和HM/非BRCA HRR突变组的中位总生存期分别为66个月，50例患者。个月和76个月，差异有统计学意义（P=0.02）。结论与UM/HRR野生型组相比，HM/非BRCA HRR突变组具有更长的总生存时间：低甲基化水平与一线化疗暴露相关。

四、间充质干细胞在卵巢癌癌前微环境中的作用

背景

大多数关于卵巢癌发生的研究都集中在正常输卵管上皮向癌症的转化上。最近的研究表明肿瘤微环境（TME）在恶性增殖和转移中的重要性。癌症相关间充质干细胞（干细胞，CA-MSCs）是卵巢癌 TME 的关键组成部分。与正常MSCs相比，CA-MSCs具有独特的表达谱，可以促进卵巢癌的发生、生长和转移。目前的研究表明，CA-MSCs可以促进卵巢癌后肿瘤的发展。该研究小组推测，CA-MSCs可能在卵巢癌的高危人群中发挥作用，例如BRCA突变携带者。

方法和结果

作者对正常输卵管和卵巢癌肿瘤组织进行了DNA甲基化测序，两组间差异显着。作者在正常输卵管组的一名 BRCA 突变患者的基质中发现了 CA-MSCs 样细胞，然而，该患者并未出现肿瘤。作者接下来对三组正常上皮、p53突变体和输卵管浆液性上皮内癌（STIC）进行免疫荧光染色，发现后两组有CA-MSCs，但两组病灶均未发现肉眼可见的癌变。

因此，作者提出了问题和猜想。问题是 CA-MSCs 在癌前微环境中扮演什么角色？它与肿瘤发生有关吗？假设是MSCs可以在肿瘤形成之前获得支持肿瘤的表型，从而促进卵巢癌的形成。作者定义了后续研究中使用的细胞。正常的 MSCs 是从没有癌症的输卵管中培养出来的；高危 MSCs 是从没有癌症的输卵管中培养出来的，但表现出与 CA-MSCs 相似的行为；CA-MSCs 指培养已经患有卵巢癌的输卵管。

作者直接将肿瘤细胞与MCSs共培养，以检测肿瘤细胞的增殖能力。结果显示，肿瘤细胞与高危MSCs共培养组的肿瘤细胞增殖能力显着高于肿瘤细胞与正常MSCs组及肿瘤细胞单独培养组。当 BRCA 突变的输卵管上皮细胞 (FTE) 与高危 MSCs 共培养时，FTE 细胞中 ALDH（一种干细胞标志物）的阳性率显着增加。

作者继续探索高危 MSCs 与 DNA 损伤之间的关系。输卵管上皮细胞用正常培养基、高危MSCs衍生培养基和H2O2（阳性对照）处理，γH2AX免疫荧光染色观察DNA损伤。结果表明，源自高危MSCs的培养基显着诱导输卵管上皮细胞DNA损伤。

作者接下来研究了高风险 MSCs 是否可以促进 DNA 损伤后的 FTE 存活。H2O2 处理 FTE 诱导细胞 DNA 损伤，随后用正常培养基、正常 MSCs 衍生培养基和高风险 MSCs 衍生培养基处理细胞。结果表明，与正常培养基和正常MSCs来源的培养基相比，高危MSCs来源的培养基显着提高了输卵管上皮细胞DNA损伤后的存活率。

作者通过体内实验进一步验证，选择了没有癌症但携带 BRCA 突变的 FTE 和同时具有 p53/BRCA 突变的 FTE。结果发现，单独的正常MSCs、单独的FTEs和正常的MSCs+FTEs不能诱导肿瘤发生，而在高危MSC+FTE组中观察到肿瘤形成。然后解剖肿瘤，分离肿瘤细胞，体外培养并标记体内观察，将肿瘤细胞重新注射到小鼠体内，均发现形成肿瘤。

作者下一步将对体内模型分离的肿瘤细胞进行全基因组测序，并进行后续机制研究，以探索高危MSCs如何发育并促进输卵管上皮细胞向癌症的转化。

综上所述

一些女性输卵管衍生的 MSCs 可能在功能上促进卵巢癌变；这些高危MSCs可以促进FTE增殖，诱导DNA损伤，促进DNA损伤的FTEs存活，具有诱导体内恶性转化的能力。这项研究为间质微环境在卵巢癌发生中的关键作用提供了证据。

0.0@>贝伐单抗耐药后的下一步治疗方案？卵巢癌的靶向代谢脆性 ( )

背景

抗血管生成药物贝伐单抗用于癌症患者的历史悠久。2014年获批用于铂类耐药卵巢癌患者的二线治疗，2016年获批用于铂类敏感卵巢癌患者的二线治疗。2018年获FDA批准用于晚期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者的一线治疗。既往临床研究表明，贝伐单抗可在短期内提高患者的PFS，但疗效较短，且获得性耐药较为常见。

对于抗血管生成药物产生耐药性，研究表明，抗血管生成药物会加重肿瘤微环境缺氧，激活HIF-1α，导致肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取和依赖增强，这是一种重要的身体的碳源，通过 GLS 酶转化为谷氨酸，促进肿瘤生长。研究表明，GLS酶在多种肿瘤中的表达增加，并与肿瘤预后不良有关。那么，对于贝伐单抗耐药的患者，是否可以通过抑制 GLS 的活性来恢复肿瘤对贝伐单抗的敏感性呢？

目的

探讨GLS抑制剂在体内和体外卵巢癌模型中对肿瘤的影响，以及它们是否可以治疗对贝伐单抗耐药的卵巢癌患者。使用了DESI-MS、LC-MS和血管生成实验等方法。

结果

细胞实验表明，GLS抑制剂对肿瘤增殖有明显抑制作用，其中GLS抑制剂与贝伐单抗联合用药的抑瘤率最高。模拟肿瘤微环境的缺氧环境，还发现GLS抑制剂可以进一步增强贝伐单抗的抗血管生成作用。DESI MS动物体内代谢成像显示，贝伐单抗耐药小鼠的谷氨酰胺代谢增强，谷氨酰胺向谷氨酸的转化增加，表明贝伐单抗导致肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖性增强，从而导致代谢适应。

在动物实验中，GLS抑制剂联合贝伐单抗可显着抑制肿瘤生长，降低血管密度，提示GLS抑制剂联合贝伐单抗可在体外和体内协同抑制肿瘤增殖。用DESI-MS观察GLS抑制后肿瘤代谢的变化，发现除了谷氨酰胺代谢减少（谷氨酰胺向谷氨酸的转化减少）外，无氧糖酵解也减少（丙酮酸向乳酸的转化减少），最后增加谷氨酰胺和丙酮酸含量。体外实验也证实，对于贝伐单抗耐药的小鼠，GLS抑制剂联合贝伐单抗治疗可以逆转耐药并重新致敏。

综上所述

贝伐单抗耐药导致肿瘤对谷氨酰胺的依赖性增加。使用 GLS 抑制剂可以逆转贝伐单抗耐药性。GLS 抑制剂是贝伐单抗耐药卵巢癌患者的一种新型治疗选择。GLS 抑制剂在高级别浆液性卵巢癌患者中的临床研究正在进行中。

专家简介

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王建流教授

北京大学人民医院副院长、主任医师、博士生导师、妇产科主任、妇产科教研室主任、中华医学会妇产科分会常委、中华医学会妇科肿瘤分会常委，全国女性盆底疾病组副组长，中国研究型医院协会妇产科专业委员会主任委员，北京市医学会妇产科分会主任委员，北京医学会妇科肿瘤分会副主任委员北京市医学会妇产科分会会长，中国预防医学会生殖健康分会副主任、中国优生协会阴道镜与宫颈病变分会副主任委员、中国医药健康促进会妇产科分会副主任、副主任委员国家卫计委妇科内镜培训专家组，中国医师协会妇产科分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员，编委J of , Int J Ob & Gyn Res, J 等国际期刊，《中华妇产科学杂志》副主编，“《中华妇产科学杂志》《中华临床医学杂志》（电子版）副主编，《中华妇产科学杂志》等期刊执行编委、编委。

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窦沙主治医师

北京大学人民医院妇产科主治医师，博士，妇科肿瘤、卵巢肿瘤专业方向，中华医学教育协会妇科肿瘤医学教育委员会社会兼职秘书。

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朱重元博士

现为北京大学医学院妇产科2019级博士研究生，导师为王建流教授、李毅教授。主要研究方向为卵巢癌的基础与临床研究。

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栾文清博士

北京大学医学院妇产科博士研究生，导师常晓红教授，主要研究方向：卵巢癌基础与临床研究。

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蔡锷博士

现为北京大学医学院妇产科2020级博士研究生，导师为常晓红教授。主要研究方向为卵巢癌和子宫内膜异位症的基础和临床研究。

翟立荣博士

北京大学医学院妇产科博士，导师王建流教授，主要研究方向：妇科肿瘤学。