奥希替尼一线治疗的III期研究总生存期（OS）

9月28日，备受瞩目的奥希替尼III期一线治疗总生存期（OS）数据在欧洲内科肿瘤学会年会上公布。由于奥希替尼已在全球78个国家和地区获批用于EGFR突变阳性患者的一线治疗，特别是该适应症刚刚在8月份在中国获批，OS数据的公布备受期待。” 姗姗来迟。”

OS是记录从随机化到全因死亡的时间，其他临床终点都是基于肿瘤测量，所以OS被认为是抗癌药物临床试验的“硬终点”，OS的显着提升最能体现肿瘤药物的临床价值。然而，OS的收集时间较长，尤其是对于大规模的III期临床试验。如果在申请新药上市前收集所有患者的OS数据，将大大延迟新药到达患者的时间。因此，目前很多肿瘤药物在临床试验中都是根据PFS（无进展生存期）和ORR的终点获得监管机构批准，然后获得OS数据。

奥希替尼就是这种情况。随着研究中患者PFS显着改善（延缓肿瘤进展时间），2018年4月获批一线治疗。PFS数据公布2年后成熟的OS数据进一步提升奥希替尼作为一线治疗的临床价值。确认的。根据本次ESMO会议公布的数据，奥希替尼是首个可使EGFR+患者OS达到3年以上的单药一线EGFR抑制剂，为奥希替尼成为一线标准药物奠定了基础。废话不多说，我们先来看数据。

研究的详细结果

该研究是一项随机、双盲、主动对照研究，评估奥希替尼（80 mg，qd）与标准 EGFR-TKI（厄洛替尼，qd 或吉非替尼，qd）在疗效和安全性方面的差异。试验的主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR、DCR、DoR等。

在 2017 年 9 月的 ESMO 大会上，阿斯利康宣布该研究达到了改善 PFS（18..2 个月）和将疾病进展风险降低 54%（HR=0.46 , 95%CI: 0.37-0.57）. 当时的 OS 数据不成熟，但与对照组相比，死亡风险已降低 37%此外，OS 作为一线治疗在有和无 CNS 转移的患者中均显示出 PFS 优势。

2017年9月公布的研究数据

注：数据截止时间为2017/6/12

奥希替尼作为EGFR突变患者的单药一线治疗，实现了历史上最长的PFS（18.9个月），并凭借这一数据在会议后迅速获得了FDA的突破性疗法认定. 此后，全球各监管机构陆续受理了奥希替尼用于EGFR+一线治疗的上市申请，并根据该研究的PFS数据做出了批准决定。该研究的OS数据不仅是全球各监管机构关注的话题，也是所有研发EGFR-TKI药物的厂商关注的焦点。

9月28日，大会正式公布了该研究的OS数据。结果显示，奥希替尼实现了EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变患者的最长OS，比第一代EGFR-TKI标准治疗延长了近7个月（38.. 8个月）。，具有统计学意义和临床意义！值得指出的是，这一数据是在第一代 EGFR-TKI 治疗组中高达 47% 的患者交叉接受奥希替尼时获得的，这与目前所有接受奥希替尼的 EGFR-TKI 临床研究的比例相同。对于预后不良的脑转移患者来说，二线治疗的比例最高尤其困难。

2019年9月公布的研究数据

注：数据截止时间为2019/6/25

此外，本次公布的数据显示，第三年仍接受奥希替尼一线治疗的患者比例为28%，对照组中继续接受第一代EGFR-TKI治疗的患者比例为组仅为9%，奥希替尼组为对照组。是奥希替尼的3倍，这意味着接受奥希替尼治疗的患者中接近30%的患者PFS超过3年，而这些患者在3年内就会受到疾病进展的困扰。这也给我们留下了一个问题：如何确定奥希替尼 PFS 的长期益处。我们期待后续的前瞻性或回顾性临床研究进一步回答这个问题。

奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中观察到的数据一致。尽管奥希替尼组的治疗时间几乎是标准 EGFR-TKI 的两倍，但两组的 3 级或更高级别严重不良事件 (AE) 的发生率相似（42% 对 47%），患者因不良反应而停止治疗 比率接近（15% 对 18%）。

奥希替尼作为一线治疗的临床价值

肺癌是全球和中国癌症死亡的主要原因，中国每年有 65.30,000 例新病例和约 600,000 人死亡。即使在靶向药物和免疫疗法出现的今天，由于中国大多数肺癌患者被诊断为晚期，5年生存率也只有16%-18%。从临床需求来看，对于Ⅰ-Ⅱ期早期肺癌患者，主要目标是提高治愈率。对于III-IV期晚期肺癌患者，由于治愈困难，主要目的是延长总生存期，提高生存率。质量是目标。

在EGFR-TKI药物问世之前，肺癌患者只能接受手术或放化疗，副作用严重，生存期短。后来，人们意识到肿瘤的发生和发展与驱动基因有关。靶向药物有效抑制肿瘤驱动基因，可以抑制和延缓肿瘤进展，提高生存率。于是，EGFR-TKI药物应运而生，显着改善了EGFR突变阳性的晚期肺癌。患者的生存期，肺癌的临床治疗已进入精准治疗时代。

EGFR突变是肺癌患者中非常常见的一种基因突变类型。欧美患者的突变率约为10%-15%，中国患者高达30%-40%，甚至有流行病学资料显示超过50%。可以说，EGFR-TKI药物为中国肺癌患者带来了巨大的益处，使中国的EGFR+临床诊疗处于世界前列。

目前的问题是对EGFR-TKI治疗的耐药性是不可避免的。除了使用能够克服耐药性的新一代EGFR抑制剂外，主要的治疗策略是优化和提高现有EGFR-TKI的长期疗效，延缓耐药和复发的时间。在临床试验中，将尝试多种EGFR-TKI联合方案，包括EGFR-TKI联合加抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂和二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂等。一代EGFR-TKI单药不仅可以为第一、二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治疗耐药的患者提供最后一道防线，与目前标准的EGFR-TKI相比，

事实上，根据真实世界的药物数据和研究进展后报告的结果数据，只有不到四分之一的晚期患者在对 EGFR-TKI 耐药后发生突变并适合使用奥希替尼进行二线治疗。也就是说，作为二线治疗，奥希替尼的获益非常有限。更重要的是，将奥希替尼升级为一线药物，为EGFR+晚期患者带来比二代EGFR-TKI治疗更长的生存获益，同时可以降低脑转移风险。

约25%的晚期EGFR+患者在确诊时已发生脑转移，确诊两年后脑转移患者比例将增至40%。这组脑转移患者的中位生存期通常小于 8 个月。由于奥希替尼比第一代和第二代EGFR-TKI具有更强的血脑屏障穿透能力，因此对晚期中枢神经系统转移患者有较好的疗效。

除研究外，在今年4月10日至13日的欧洲肺癌大会上，阿斯利康公布了I期AURA研究的两个扩展队列的最终分析结果，用于一线治疗EGFR突变的奥希替尼——阳性晚期患者。 添加了一个新证书。60 名未经治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性患者分别接受 80 mg 奥希替尼每日一次或治疗，直至达到疾病进展或其他停药标准。

中位随访时间为 19.1 个月。结果显示，奥希替尼 80 mg 和 87% 的 ORR 分别为 67% 和 87%，缓解持续时间（DoR）分别为 19.3 和 16.7 个月，中位数PFS 达到 2 2.1 和 19.3 个月。最常见的不良反应包括腹泻、口腔炎、甲沟炎等。80mg组观察到的不良反应与既往研究一致，未发现新的不良反应。

如何应对奥希替尼一线治疗耐药？

对于EGFR突变的患者，一线治疗应该使用第一代还是第二代EGFR-TKI，耐药后应该依次使用奥希替尼等第三代EGFR-TKI？还是直接使用第三代EGFR-TKI？目前还没有就这两种治疗方式达成一致。争议点可能不在于一线使用奥希替尼对生存有益的证据，但如果一线使用奥希替尼耐药怎么办？这种药物的缺乏可能是医生和患者最担心的。

事实上，最终对奥希替尼产生耐药性必然是不可避免的，而且这种情况已经发生。在应对方法上，主要是从机制上寻找第三代EGFR耐药的原因，开发第四代EGFR抑制剂。目前发现的第三代EGFR-TKI耐药突变主要是位点突变。阿斯利康于2018年10月19日宣布，奥希替尼的耐药机制主要与MET扩增和突变有关，但未出现EGFR。- 导致获得性抵抗。为此，阿斯利康在同一天还宣布启动一项开放标签、多中心的II期研究，该研究招募了所有接受奥希替尼一线治疗后出现疾病进展的晚期患者。

此外，阿斯利康还启动了一项代号为“在对奥希替尼耐药的局部晚期或转移性EGFR+/MET+患者中进行研究”的II期研究，评估奥希替尼联合萨沃利替尼（和记黄埔）c-MET抑制剂的疗效。Ib 期研究中 2 个队列的中期数据在 4 月初的 AACR 年会上公布。

其中，奥希替尼+萨沃替尼治疗MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗后出现疾病进展的扩展队列分析显示，该组合具有可接受的安全性，客观缓解率为25%，中位反应持续时间 9.7 个月。年会上也有很多关于奥希替尼治疗耐药机制的海报报道，讨论了奥希替尼耐药与AXL、AKT3、MEK/ERK等信号通路蛋白的关系。

综上所述，奥希替尼是首个一线使用可使EGFR+晚期患者OS达到3年以上的EGFR抑制剂。与目前标准EGFR-TKI治疗相比，OS显着提高，可降低肿瘤脑转移风险。临床价值是不必要的。怀疑。奥希替尼一线治疗已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）指南和泛癌患者管理临床实践指南的批准。亚转移性非小细胞肺癌。日本肺癌指南被列为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的首选推荐药物。

针对奥希替尼可能耐药的问题，首先可以探索奥希替尼一线联合方案，尽可能延长一线使用奥希替尼的生存受益时间；其次，更多的机制研究和临床试验评估，以探索合适的药物解决方案并确定长期受益人群。