觅健问：如何判断靶向药是不是耐药？（上）

米健问：1、如何判断靶向药是否耐药？关于耐药性的常见误解有哪些？

专家解答：

耐药性也称为耐药性。一旦靶向药物产生耐药性，其作用就会显着降低。如果继续服用，不仅对治疗效果无效，还会增加药物副作用带来的危害。

靶向耐药通常分为原发耐药和继发耐药。

A.原发性耐药：是指虽然患者本身有（EGFR）靶点突变，但其他（KRAS）基因突变自然存在，导致吉非替尼、盐酸厄洛替尼片等一类靶点的药物治疗效果不良好，使用 4 至 5 个月后产生耐药性。

B、继发耐药：在靶向药物治疗过程中，由于靶信号通路不断被药物抑制，肿瘤产生其他基因突变以逃避药物作用，其他突变抑制靶向药物的靶向能力EGFR治疗，导致耐药。在这种情况下，药物的有效时间通常在5个月以上。

在耐药问题上，患者常将与不良反应相关的症状误解为疾病进展或耐药。如出现严重不良反应或身体不适，应及时就医。及时进行CT、MRI、骨ECT等检查，各种影像学检查，结合患者症状等，判断是否存在耐药性。

事实上，患者随访系统现在已经非常完善了。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。一般在服药一个月后，患者会先判断相应的不良反应情况。2-3个月后，指导患者及时到门诊进行随访，以确定药物的疗效、不良反应的难易程度或是否存在耐药性。

米健问：2、如何区分药物的副作用或耐药性？

专家解答：

靶向药物常见的不良反应主要包括皮肤和消化道的不良反应。如果有其他与不良反应无关的明显症状，如骨痛，则可能是肿瘤的进展。

通常当出现耐药性时，靶向药物无法控制肿瘤生长，从而导致肿瘤增大或远处转移。此时，患者会出现某些症状：

此时患者需要提高警惕。

对于可能产生耐药性的患者，最好的方法是去医院进行定期检查。确定靶向药物是否对肿瘤标志物和影像学检查产生耐药性，及时改变治疗策略，以免耽误病情。

米健问：3、一旦靶向药物耐药了怎么办？

专家解答：

一般而言，所有使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 药物进展的肺癌患者均应进行第二次活检。

A.再次确认病理诊断，确定是新的原发癌还是癌复发。

因为患者又出现了一些症状，可能是肿瘤进展、复发，或者有新的原发肿瘤，或者会出现第二个原发肿瘤，所以最好做个病理检查，这是肿瘤的金标准诊断。

B、进行二次基因检测，判断是否为基因再突变引起的耐药性。根据测试结果，可以做出新的靶向治疗或治疗决策的改变。

二次活检可以及时发现疾病进展，揭示耐药机制，制定合适的后续治疗方案。二次活检目前主要分为组织活检和液体活检。组织活检分为手术标本活检（开胸、微创胸腔镜手术）、支气管镜活检和经皮肺活检。

对于无法获取肿瘤组织的患者，可选择基于血液和胸水NGS基因测序技术的液体活检，为患者提供进一步治疗的机会。

米健问：4、如果三代靶向药耐药了，还有其他用药指导和治疗方案吗？

专家解答：

首先我们要知道，奥希替尼耐药的原因是什么？

A. EGFR相关基因再次发生突变：

EGFR扩增、EGFR三突变、EGFR过表达、下游RAS、RAF突变和激活突变；

B. 其他基因突变：包括BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见和不常见的肺癌驱动基因均涉及且分散；

C. 转化为小细胞肺癌。

其中，一线使用奥希替尼产生耐药的机制主要是基于C79S的单突变和MET的扩增，治疗方法主要是联合用药：

1.对于 EGFR 突变

如果是反式突变，可以考虑第一代药物联合奥希替尼。如果是顺式突变，建议再次进行化疗。

2.MET 放大

建议奥希替尼与 MET 抑制剂（萨沃替尼、克唑替尼、卡博替尼等）联合使用。

一般原则：针对相应的不同突变途径，应进行相应的治疗以克服耐药性。

米健问：5、如何选择一、二、第三代靶向药物？

专家解答：

从研究数据中我们看到，作为一线治疗的第三代靶向药物奥希替尼在晚期肺癌患者中可以达到18.9个月的PFS（无病生存期），而传统的一线-线治疗（使用第一代靶向药物），PFS仅为10.2个月。可见，一线使用第三代奥希替尼实现了显着延长PFS。

因此，如果患者出现EGFR突变，一线使用第一代靶向药物，大约10个月后病情会出现进展，此时必须改变治疗方案。但是，如果直接使用奥希替尼作为一线治疗，疾病进展时间可以延迟8.7个月！

看看研究中奥希替尼的其他优异表现：奥希替尼在一线药物中的客观缓解率（ORR）高达80%，甚至缓解持续时间（DOR）翻了一番。中位数从 8.5 个月增加到 17.2 个月。

早在2019年，NCCN指南就推荐奥希替尼作为一线药物。而目前，对于第三代TKI的耐药性，专家已经给出了明确的耐药方案，患者无需过多担心。

之所以在一线推荐三代药，是因为其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据优于第一代药。同时，部分患者可能因为没有在一线使用过第三代药物，耐药后就没有机会了。遗憾的是，这些患者再次接受了三代药物的治疗。

米健问：6、靶向药可以一二代、一三代轮流服用吗？

专家解答：

联合用药是大趋势，因为肿瘤治疗本身需要综合多学科的治疗方法。但这并不意味着同类型的酪氨酸激酶抑制剂是好的组合。我在国际上做过奥希替尼和吉非替尼轮换计划，这是一个称为实验的II期临床试验。临床结果已在 2020 年世界肺癌大会上公布。研究表明，奥希替尼和吉非替尼轮换方案的临床疗效与单独使用奥希替尼相似。

尽管药物的基本作用机制相同，但药物与药物的作用途径并不相同，不同药物在体内的情况也不同。那么轮换后对患者的总体生存有影响吗？这仍然是一个讨论的过程。

总体而言，靶向药第一代、二代、一、三代轮换的过程中存在很多不确定因素。目前应与做过大规模循证医学且疗效好的药物，即国际国内指南推荐的药物一起服用。

目前的指南推荐奥希替尼作为一线治疗。当然，有些患者出于经济等方面的考虑，使用了第一代靶向药物，那是没有问题的。但是，如果有一些相应的不良反应或转移症状，则必须进行NGS检测以确定下一步。如果患者经济条件好，基本条件和适应症也合适。那么毫无疑问，奥希替尼绝对被推荐为一线，因为它的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据非常具有优势。

米健问：7、靶向治疗患者在什么情况下可以考虑换药？

专家解答：

一般情况下，“不是更有效”，只要有效的原药要继续使用。如果出现这三种情况，我们想选择改变计划。

1、出现患者无法耐受的严重不良反应。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。例如，3、4 级不良反应会影响患者的日常生活。就算是4、五级，在有致命危险的情况下，也绝对不可能继续吃药了。如果治疗后疗效和各方面都比较好，可能会进行进一步的挑战。

2、确定的疾病进展（不是），如果患者的病灶从影像学上看比以前的有进展，可以考虑更换。

3.可以通过从基因和分子方面检测耐药基因突变来考虑替代。

由于肿瘤的不确定性，需要动态做一些基因检测，根据患者的不同情况考虑是否换药。

米健问：8、有什么办法可以延缓靶向药物的耐药性吗？

专家解答：

首先，使用靶向药物首先要严格按照说明书服用。靶向药物有的空腹服用，有的饭后半小时服用。因为是临床前试验，已经摸索出了药物的最佳服用时间，所以一定要严格按照说明书服用。. 同时，每天服用的最佳时间也基本一致。这其实是符合药代动力学的，也就是说血药浓度应该保持在一个稳定的状态。最好不要停药，否则容易产生耐药性。

二是靶向药物口服过程中如无不能耐受的副作用，禁止调整药物剂量，不准食停，不准交替使用靶向药物。如果混用药物，从靶向药物的作用机制来看，它们的通道之间存在一些交叉，可能导致耐药。

第三，联合治疗。如联合化疗、联合其他靶向药物（抗血管生成药物）和局部治疗。目前有一些正在进行的实验，也获得了一些小样本数据，表明该联合用药在克服耐药性方面取得了一定的成绩。

例如：

对于EGFR突变的患者，一线治疗是否需要吉非替尼联合化疗，应该联合什么样的化疗方案，这个争论自易瑞沙靶向治疗诞生以来就一直存在。

在日本，一项名为易瑞沙和化疗的临床试验已被证明对患有 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌 () 患者更有效。

研究结果显示，联合用药组的总生存期（OS）较单药组从30.7个月提高到41.9个月。从数据中我们可以看到明显的差距，增加了近一年。

也有部分患者使用靶向药物后疗效较好，体内大部分病灶已消退，也有部分孤立转移病灶未缩小。这时，建议通过手术、微创、放疗等手段对这部分转移灶进行精准打击。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治癌不一个梦。减轻了患者的肿瘤负担，从而显着延长了患者的生存期。同时，TKI药物与抗血管生成药物的联合应用现在对无进展生存期（PFS）有一定的影响和趋势。

米健问：9、EGFR-TKI耐药的新药，有什么好消息？

专家解答：

一种针对EGFR-TKI耐药的新药已经上市，。对于MET扩增引起的EGFR-TKI耐药人群，MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。该研究包括 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增的患者，并接受了 联合奥希替尼治疗。

结果显示，对于第一代和第二代EGFR-TKI耐药的患者，无论突变如何，塞沃替尼联合奥希替尼的客观缓解率（ORR）为64%-67%，中位无进展生存期为周期（PFS）约为 10 个月。

但对于MET扩增和奥希替尼耐药的多线治疗缺乏标准治疗的患者，+奥希替尼仍能带来约30%的ORR和5.4个月的中位PFS。本研究结果提示，+奥希替尼的双靶点方案在多线治疗后仍有效，可延缓奥希替尼耐药的时间。