晚期肺癌患者经二线化疗进展后的尚无尼治疗方案

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（）的靶向检测和靶向治疗是近年来肺癌治疗领域的热点之一。血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGF)是血管生成中的重要蛋白，研究表明它们是抗肿瘤的有效靶点[1]。成纤维细胞生长因子 (FGF) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的失调会促进肿瘤进展 [2]。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制 FGFR、血小板衍生生长因子 (PDG) 和干细胞因子受体。初步临床研究表明，安罗替尼对甲状腺髓样癌、和软组织肉瘤，毒性可控[3]。目前对于二线化疗后进展的晚期肺癌患者，尚无标准的三线治疗方案。本研究分析了安罗替尼治疗晚期的疗效和安全性，为临床使用安罗替尼提供参考和参考。

01

对象和方法

一、研究课题

1. 主要纳入标准：

2015年4月至2015年12月在北京协和医院呼吸内科接受治疗的晚期患者，自愿参加研究，签署知情同意书；病理诊断为晚期（IIIB/IV期），有可测量的病灶；在全身化疗方案后至少接受过两次疾病进展或化疗不耐受；提供可检测标本（组织或癌性​​胸腔积液）进行基因检测，表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶基因检测结果为阴性，或检测结果阳性且接受相关靶向药物治疗后耐药或不耐受的患者；18-75岁；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分0-1；预计生存时间 3 个月以上；治疗前7天主要器官功能，血红蛋白≥90 g/L，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L，总胆红素引物≤1.5倍正常参考值上限，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.正常参考值上限的5倍，如伴有肝转移，ALT和AST≤5倍上限正常参考值的界限；血肌酐≤1.正常参考值上限的5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；超声心动图评估左心室射血分数≥50%。总胆红素引物≤1.正常参考值上限的5倍，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.正常参考值上限的5倍，如有肝转移，ALT和AST≤正常参考值上限的5倍；血肌酐≤1.正常参考值上限的5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；超声心动图评估左心室射血分数≥50%。总胆红素引物≤1.正常参考值上限的5倍，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.正常参考值上限的5倍，如有肝转移，ALT和AST≤正常参考值上限的5倍；血肌酐≤1.正常参考值上限的5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；超声心动图评估左心室射血分数≥50%。5倍正常参考值上限或肌酐清除率≥60 ml/min；超声心动图评估左心室射血分数≥50%。5倍正常参考值上限或肌酐清除率≥60 ml/min；超声心动图评估左心室射血分数≥50%。

2.主要排除标准：

血压控制不理想[收缩压≥150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥100 mmHg]；中央型、空心肺鳞状细胞癌，或伴有咯血（咯血量>50 ml /d）；影像学显示肿瘤侵犯重要血管，或研究者在随访研究中判断肿瘤极有可能侵犯重要血管并导致致命性出血；6个月内发生脑血管意外、深静脉血栓、肺栓塞等动静脉血栓事件。

3.本研究经中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会批准（批准文号： ），所有入组患者均签署知情同意书。

二、研究设计

1.方法：

本研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究。入组患者随机分为（2：1）安罗替尼组和安慰剂组。安罗替尼组患者口服安罗替尼12mg，每天1次，连续14天和21天）。为1个周期。如果出现 3 级或 4 级治疗相关毒性，安罗替尼可减至 8 毫克或 10 毫克，每天一次。当研究者认为患者不适合继续用药或根据实体瘤疗效评价标准1.第1版（1.1）评价为疾病进展，结束用药时. 安慰剂组：口服安慰剂1片，1/d，连续口服14天，21天1个周期。

2、功效评价：

根据1.第1版进行疗效评价，3、6周一次，之后每6周一次。评估的结果是完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展。计算客观缓解率（CR+PR患者占患者总数的百分比）和疾病控制率（CR+PR+SD患者占患者总数的百分比）。记录无进展生存期（从随机化到疾病进展或死亡的时间）和总生存期（从随机化到任何原因死亡的时间）。

3、不良反应评价：

服药后的不良反应按照美国国家癌症研究所推荐的不良事件标准（NCI-）4. 0进行评价。不良反应按严重程度分为5级，1级：轻度；无症状或轻度；只有临床或诊断结果；无需治疗。2级：中等；需要轻微、局部或非侵入性治疗；与劳动相关的日常生活活动中与年龄相适应的限制。3 级：严重或具有医学意义，但不会立即危及生命；导致或延长住院时间；禁用；限制日常生活中的个人活动。4级：危及生命的后果；需要紧急医疗护理。5 级：与不良事件相关的死亡。

三、统计方法

使用SPSS 20.0软件进行统计分析。检查测量数据的正态性和方差同质性。测量数据均呈正态分布。

±s表示两组比较采用t检验。计数资料以率表示，两组间比较采用χ2检验或精确检验。生存数据通过对数秩检验的生存分析进行分析。P0.05）。

表1 两组IV期非小细胞肺癌患者基线资料

二、功效分析

1、截至2017年4月，2组患者失访1例，死亡23例。中位随访时间为12（2~26）个月。两组患者疗效分析见表2。客观缓解率、疾病控制率、中位无进展生存期、中位无进展生存期总生存时间优于安慰剂组，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组无进展生存曲线见图1，总生存曲线见图2。

表2 两组Ⅳ期非小细胞肺癌患者疗效分析

图1 安罗替尼组和安慰剂组IV期非小细胞肺癌患者的无进展生存曲线

图2 安罗替尼组和安慰剂组IV期非小细胞肺癌患者总生存率

2.安罗替尼组有3例EGFR敏感突变患者，其中1例在进入本研究前先后使用过埃克替尼、长春瑞滨/顺铂、紫杉醇，病情进展后接受安罗替尼治疗，2.9个月后来，病情进展，又一次肺活检显示EGFR阳性。服用奥希替尼，总生存期22.2个月；1例在进入本研究前曾接受过吉非替尼、吉西他滨/顺式。铂类、多西他赛、培美曲塞治疗，病情进展后使用安罗替尼，1.4个月后，因肺活检EGFR阳性，服用奥希替尼至最后一次随访，总生存时间为25.1 个月；1例在进入本研究前接受过吉非替尼、培美曲塞/顺铂、多西他赛治疗，并且在疾病进展后使用安罗替尼，4.3个月后，疾病进展，再次肺活检显示EGFR阳性。服用阿维替尼（第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂），总生存期为19.4个月。

3.安罗替尼组2例部分缓解患者和1例病情稳定患者肺部肿瘤结节出现空洞性改变（图未出现继发于空洞性改变的气胸。

图 3 非小细胞肺癌患者安罗替尼治疗后空洞样改变 3A 安罗替尼治疗前，左上肺肿块，双肺多发小结节 3B，安罗替尼治疗后左上肺肿块 比之前小，多发双肺空洞改变

三、不良反应

1.安罗替尼组最常见的不良反应为高血压、手足综合征和甲状腺功能障碍。评估的3-4级不良反应为高血压、手足综合征、甲状腺功能异常、口腔粘膜炎和咯血。没有与药物相关的死亡（表 3）.

表3 安罗替尼治疗IV期非小细胞肺癌16例不良反应（例）

2、不良反应处理：安罗替尼组13例患者出现高血压，9例患者使用抗高血压药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂，6例患者血压得到控制140/90 mmHg以下，7例血压140-159/90-99 mmHg。没有高血压危象或高血压急症。没有报告因高血压而减少或终止安罗替尼的剂量。

一名患者出现 3 级手足综合征。安罗替尼减至10mg，每日一次，手足综合征减至1级。

甲减5例，其中1级4例，未经特殊处理；1级为3级，甲状腺素替代治疗后缓解至1级。2例发生1级甲亢，未给予特殊治疗。没有因甲状腺功能障碍而减少剂量或停药。

6例患者出现1级腹泻，其中2例患者自愈，1例患者出现间歇性1级腹泻，无需特殊治疗，3例患者使用蒙脱石粉后缓解。没有因腹泻而减量或停药。

5例患者出现口腔黏膜炎，建议患者保持口腔卫生，使用漱口水，避免吃辛辣食物。1级2例，对症治疗后消失1例，仍为1级1例；2级2例，对症治疗后均控制为1级；1例为3级，安罗替尼降为1级。10mg后，每日1次，口腔黏膜炎缓解至1级。

咯血4例，1级2例，对症止咳祛痰后缓解；1例2级，注射用羧基磺酸钠缓解；1例4级，静脉注射蝮蛇血凝血酶，停用安罗替尼，咯血缓解。

03

讨论

目前，晚期的主要药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗主要包括驱动基因抑制剂和血管靶向药物，前者主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶抑制剂。血管靶向药物主要包括贝伐单抗、重组人内皮抑素和小分子酪氨酸激酶抑制剂，如尼达尼布。靶向药物的出现显着延长了晚期患者的生存时间，让更多的患者有机会接受三线及以上的治疗。目前，晚期治疗的临床研究主要集中在一线和二线治疗，很少有大规模的随机、

安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制β和β的激活来抑制血管生成[4]。贝伐单抗和重组人内皮抑素需要与化疗药物联合使用才能产生抗肿瘤作用。安罗替尼在晚期三线及以上单药使用中具有明显的抗肿瘤作用。

韩宝辉报告了安罗替尼作为晚期三线及以上治疗的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究（研究）结果[5]，安罗替尼组和安慰剂组的中位总生存期分别为 9.6 个月和 6.3 个月（P=0.002），中位无进展生存期分别为 5.4 个月和 1.4 个月 (P