卡那奴单抗在肺癌III期试验中的神话破灭？

诺华公司根据心血管疾病 III 期试验中卡那单抗的事后分析启动了促肿瘤炎症转变 (PTI) 概念验证，该试验发现随着剂量的增加肺癌死亡率显着降低。

遗憾的是，诺华在今年 3 月和 10 月宣布，两项临床 III 期研究（-1/2） 均未达到改善 OS 的主要终点。近日，在年度肺癌盛典上，吴一龙教授认为，这两项研究的失败预示着肿瘤原位免疫概念的幻灭。

NO.3 奥希替尼联合贝伐单抗

公司：阿斯利康

药物机制：EGFR突变

损失影响：奥希替尼不适合与贝伐单抗联合治疗一线/二线EGFR突变

奥希替尼是阿斯利康（）开发的第三代EGFR抑制剂，已在中国获批用于EGFR突变的一线和二线（EGFR）治疗。5 月， of () 公布了由阿斯利康和罗氏资助的奥希替尼联合贝伐单抗二线治疗 EGFR/突变 EGFR/突变体的 II 期研究结果。

数据显示，中位随访 34 个月时，中位 PFS 为 15.4 个月（95% CI9.2-18.在联合治疗组和单药治疗组，分别）。0） 和 12.3 个月（6.2-17.2）；中位 OS 分别为 24.0 个月（17.8-32.1）和24.3个月（16.9-37.0），无显着差异在两组之间观察到 PFS (HR 0.96;0.68-1.37;p=0.83）。

无独有偶，在9月召开的ESMO会议上，公布了奥希替尼联合贝伐单抗对比奥希替尼一线治疗EGFR突变非鳞状细胞癌患者的随机II期研究结果。联合治疗是一样的。没有获得显着差异。然而，在这两项研究中，亚组分析都显示了戒烟者受益的趋势。

研究主要发现（来源：）

这两项研究表明，对于EGFR突变的患者，奥希替尼联合贝伐单抗在临床治疗中无论是一线治疗还是二线治疗都不能显示出显着的获益差异。也就是说，奥希替尼单药治疗可以更好地保证患者的成本效益和临床疗效。

NO.4TLR ISAC 药物

公司：/螺栓

药物机制：TLR 激动剂抗体偶联 (ISAC)

辐射影响：如何更有效地开发 ISAC 药物，狂热之后的思考

Toll 样受体 (TLR) 激动剂可以激活抗原呈递细胞 (APC) 并增强 T 细胞对肿瘤新抗原的免疫力。免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性可通过与此类先天免疫激动剂联合使用来增强。然而，TLR 激动剂的全身给药经常导致毒性反应。虽然瘤内注射（溶瘤病毒）可以提高药物耐受性，但在实践中也受到诸多因素的限制。抗体-药物偶联物 (ADC) 通过靶向抗体将毒素/免疫激动剂 (TLR 等) 特异性递送至癌细胞，为解决全身暴露问题提供了思路。

是一种 Her2 免疫刺激性抗体偶联物 (ISAC) 药物，旨在指导 TLR8 激动剂接头有效载荷激活表达高水平 HER2 的肿瘤中的骨髓细胞。BDC-1001 是由 Bolt 开发的一种 HER2靶向 ISAC，用于递送 TLR7/8 激动剂。TLR8 在人类肿瘤中普遍存在的骨髓细胞类型中表达，TLR8 激动剂可以激活广泛的抗肿瘤免疫机制，包括参与先天性和适应性免疫反应的途径。

严格来说，BDC-1001并没有完全失败，相关研究还在进行中。不过，从这两种药物今年披露的数据来看，并没有令人鼓舞的数据。在披露的多个早期数据中，只有 1 名患者出现 PR，BDC-1001 也是如此（40 名疗效可评估患者中的 1 名 PR）。12 月，随着 BDC-1001 数据的发布，Bolt 的股价下跌了一半（-56%）。然而，BDC-1001 的低功效是一个早期迹象。

今年ISAC药物研究非常火爆，国内多家企业布局或引进技术。业内专家指出，所有的药物都有一个公开的身份，即作用机制，但我们不知道大多数情况下隐藏了多少身份。不能保证每一种药物都按照其作用机制发挥作用，合理的药物设计还有很长的路要走。理性研究不是狂热。新药开发需要从复杂信息中解读证据并建立证据链的能力。

NO.5 派姆单抗+乐伐替尼

公司：默克公司

药物机制：免疫检查点

失败的影响：大型 III 期研究需要谨慎

派姆单抗联合乐伐替尼和派姆单抗的头对头III期临床研究（LAEP-007）也是最近吴一龙教授在年度肺癌盛典上点名的失败研究。此前，派姆单抗齐珠单抗联合派姆单抗）乐伐替尼已被批准用于肾细胞癌、子宫内膜癌和其他肿瘤类型。

然而，第三阶段的 LAEP-007 研究以失败告终。数据显示，派姆单抗和乐伐替尼联合用药不太可能在 PD-≥1% 方面达到预期效果。即使在 PD-≥50% 的人群中，联合治疗组在 PFS 和 OS 方面也没有任何益处。因此，DMC 建议停止研究并停止联合治疗。

LAEP-007 研究主要发现

吴一龙教授对本研究的评价认为，一线联合大规模III期临床研究必须慎之又慎。当然，新药研发有其不确定性，早期临床证据未必能完全转化为临床获益，有时无计可施。2021年，再鼎医药早期推出的瑞帕替尼在治疗胃肠道间质瘤的III期研究中失败。更好的操作系统优势。然而，与早期临床获益明确的证据不同，有很多药物在没有充分证据的情况下盲目开展III期临床研究，最终导致“竹篮打水”。

不。

公司：百时美施贵宝

药物机制：TYK2抑制剂

损失影响：TYK2不容易完全替代Jak抑制剂

10 月，百时美施贵宝 (BMS) 宣布了一项针对中度至重度溃疡性结肠炎 (UC) (-UC2）) 的口服选择性酪氨酸激酶 2 (TYK2）) 的 II 期研究。结果，未达到第 12 周临床缓解的主要和次要疗效终点。

TYK2 是 JAK 家族的成员，在介导促炎细胞因子（包括 IL-12、IL-23 和 I 型干扰素）的信号传导中起重要作用。通过选择性结合TYK2蛋白的调控域，TYK2处于非活性构象，从而抑制TYK2的活性。由于TYK2的调控域不同于激酶(JAK)1、2和3，因此TYK2在治疗剂量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3，从而避免了JAK1-3抑制相关的发生不良反应（AE）。FDA对JAK抑制剂的最终安全性审查得出的结论是，同类产品无法避免托法替尼表现出的安全信号，辉瑞和艾伯维均已修改相关产品的安全标签。

设计机制（来源：BMS）

基于 TYK2 抑制剂的安全优势，目前预计峰值销售额将达到 40 亿美元。然而，溃疡性结肠炎也是 TYK2 抑制剂的重要战场。毕竟，银屑病领域的竞争已经非常激烈，不仅包括一批重磅药物，还面临着仿制药/生物类似药的冲击。礼来公司不打算在 IL-mAb 获得阳性结果后宣布这一适应症。因此，错过溃疡性结肠炎可能会影响其成长为重磅药物和 40 亿美元的峰值销售额。

不。

公司：/罗氏

药物机制：反义疗法

辐射：亨廷顿基因疗法的希望破灭

(-,) 是反义核酸药物 (ASO)，可与亨廷顿蛋白 mRNA 结合并通过 RNA 降解系统降解致病性 mRNA，旨在减少所有形式的亨廷顿蛋白 (HTT) 的产生，包括其突变体 mHTT。3 月，罗氏宣布停止亨廷顿病 (HD) 的 III 期临床研究 (HD1）)。该决定是基于预先计划的审查结果，独立数据监测委员会 (iDMC) 根据潜在的收益/风险概况提出此建议。

亨廷顿病 (HD) 是一种罕见的遗传性进行性疾病，会导致大脑中的神经细胞崩溃，从而导致残疾以及人的思考、移动和功能能力出现问题。HD 对患有这种疾病的人具有毁灭性的影响，HD 的遗传性质意味着它可以对后代或整个家庭产生深远的影响。目前，美国仅批准了两种专门用于治疗亨廷顿病的药物。2008年，FDA批准丁苯那嗪用于治疗舞蹈病，2017年，氘代丁苯那嗪获得批准。然而，这两种药物只能改善疾病的症状。

关键试验的停止和亨廷顿病患者新疗法的破灭希望引发了很多思考和讨论，导致了一篇评论文章。首先，在生物分布方面，一直有人猜测和质疑鞘内给药是否足以穿透亨廷顿病所涉及的深部脑组织，因此它可能无法达到足够的水平，在最先发生神经元丢失的大脑深处。其次，野生型和突变型亨廷顿蛋白均被“破坏”，而野生型亨廷顿蛋白具有神经保护作用。第三，ASO 可能引起炎症，脑脊液中存在与剂量相关的白细胞，试验结果还表明，更频繁的给药（8 周对 16 周方案）导致更差的结果。

然而，仅仅一周后，Wave Life 也公布了 2 种反义核酸药物治疗 HD 的临床 Ib/IIa（-HD2 和 -HD1） 研究结果。数据显示，这两种药物 WVE -和WVE-所有评估的剂量都没有显示出具有统计学意义的临床疗效证据，Wave将终止相关药物研究。Wave ASO保留了健康亨廷顿蛋白的完整性，但仍然以失败告终。两个消息，Wave的股价下跌了46%。

更糟糕的是，亨廷顿病的晚期产品并不多，这意味着亨廷顿病患者将不得不等待更长时间才能出现治疗方法。

不。（）

公司：（阿斯利康）

药物作用机制：抗C5单克隆抗体

失去的影响：20 年内没有治疗 ALS 的新药

8 月，阿斯利康宣布其罕见病公司已决定终止 () 一项针对成人肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的全球 III 期临床研究 (-ALS)。该决定基于独立数据监测委员会（IDMC）对预先指定的中期分析数据的审查，该分析得出结论认为缺乏疗效并建议终止试验。

2021年，阿斯利康将以390亿美元现金和股票的形式完成对这对夫妇的收购，获得包括在内的多种罕见病产品管线，正式进军罕见病领域。肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，也称为运动神经元病 (MND) 或疾病，是一种进行性神经退行性疾病，其特征在于大脑和脊髓中控制全身肌肉的神经细胞（运动神经元）。) 逐渐退化。当神经细胞死亡时，大脑就不能再启动和控制肌肉运动，从而导致严重的残疾、瘫痪和最终死亡。

( ) 是第一个也是唯一一个通过抑制补体级联反应中的 C5 蛋白起作用的长效 C5 补体抑制剂。2018年首次获批上市，已获批用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。它不是今年在 ALS 领域失败的唯一药物。百健（）公司的反义药物（ Au8 的关键 III 期研究（-01） 均在 2021 年披露了负面结果。

ALS最新药于2019年获批，但它是1995年上市的利鲁唑（舌下膜）的改良剂型，不能完全归类为创新药。因此，最近的ALS药物要追溯到2001年。好在（苯丁酸+牛磺熊去氧胆酸）今年提交了上市申请，或将提供新的选择。

不。

公司：（赛诺菲）

药物作用机制：BTK抑制剂

失去影响：天疱疮小分子靶向治疗时代被推迟

9 月，赛诺菲更新了一项针对天疱疮的 III 期研究 ( ) 的最新结果，表明它没有达到其主要或关键的次要终点。

天疱疮是一种可能危及生命的自身免疫性疾病，其临床特征是影响皮肤和粘膜的水疱和溃疡。目前治疗天疱疮（包括寻常型和落叶型）的选择有限，全身性皮质类固醇治疗仍然是标准治疗；此外，只有利妥昔单抗被批准用于治疗天疱疮。

是赛诺菲2020年收购36.8亿美元后收购的三款BTK抑制剂之一，主要开发用于治疗天疱疮、免疫性血小板减少症、特应性皮炎等疾病。临床III期研究的失败，让天疱疮的后期临床管线中没有留下任何小分子靶向药物。

与天疱疮相似，掌跖脓疱病是一种罕见的慢性皮肤病，其特征是手掌和足底反复出现脓疱。常见的临床症状包括脱屑、红斑、瘙痒、灼热和疼痛，这些症状可能会持续数年并危及生命。3 月，一项治疗中重度掌跖脓疱病的 II 期临床试验未能达到其主要终点。受此消息影响，股价下跌逾30%。同月， 治疗掌跖脓疱病的 II 期临床研究也未能达到主要终点。

不。

公司：蓝鸟

药物机制：基因治疗

失败的影响：基因治疗的日子不好过，命运多舛

2 月， 宣布暂停 I/II 期（HGB-206） 和 III 期（HGB-210）临床研究。

2021年是基因治疗命运多舛的一年，只是临床挫折的开始。基因治疗临床 II 期研究（102） 失败，基因治疗 () II/III 期临床研究 () 和 c () III 期临床研究 (STAR) 未达到主要或次要临床终点。

基因治疗和溶瘤病毒是近年来比较火热的领域，不少医药巨头都有相关布局。然而，目前越来越多的公司选择使用腺相关病毒 (AAV)，尽管与慢病毒载体相比，腺相关病毒不太可能整合到人类遗传物质中，但也有类似的担忧。

临床搁置于 6 月解除，但于 12 月 20 日部分搁置。此外，其他基因疗法已因安全性和其他因素被 FDA 紧急暂停或部分暂停，包括 AAV 基因疗法、辉瑞 PF-（AAV 9） 和 PF-（AAV6） 等）。

另一方面，基因编辑疗法遭遇挫折，但基因编辑疗法发展迅速。开发的基因编辑疗法，已经开始披露早期阳性数据，甚至会在2022年提交基因编辑疗法上市申请。

当然，基因治疗领域也不全是倒退。它也是一只蓝色的鸟。欧盟委员会于 7 月批准上市，FDA 也接受了上市申请并给予优先审查。

$ 罗氏控股 ( ) $ $ 诺华制药 ( NVS ) $ $ & Co ( MRK ) $

#临床进展##年度盘点#