罕见EGFR突变阳性非小细胞肺癌存在不常见的突变

大约 10% 的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌 () 患者有罕见的突变。在这里，我们报告了 / 在罕见 EGFR 突变患者中的治疗效果和安全性。

谁和如何

这是一项在韩国进行的多中心、单臂、开放标签的 II 期研究。具有组织学证实的除外显子 19 缺失、突变和外显子 20 插入外的 EGFR 突变的转移性弥漫性或重复性非小细胞肺癌患者符合研究条件。客观反应率的主要终点每 6 周通过实体瘤反应评估标准 () 1. 第 1 版进行评估。次要终点是无进展生存期、总生存期、反应持续时间和安全性概况。

结果

2016 年 3 月至 2017 年 10 月，共有 37 名患者入组。除一名患者在开始治疗后撤回同意外，所有患者均可以评估。中位年龄为 60 岁，其中 22 人（61%）为男性。在患有这种疾病的人中，61% 患有这种疾病

患者接受奥希替尼（）作为一线治疗。确定的突变是 (n = 19; 53%)，其次是 (n = 9; 25%)、(n = 8; 22%) 和其他 (n = 4; 11%)。客观缓解率为 50%（36 名患者中有 18 名；95% CI，33% 至 67%）。中位无进展生存期为 8.2 个月（95% CI，5.9 至 10.5 个月），中位总生存期没有那么高。中位缓解持续时间为 11.2 个月（95% CI，7.7 至 14.7 个月）。任何级别的不良事件（系统自动过滤的词）包括皮疹（n = 11；31%）、瘙痒（n = 9；25%）、食欲下降（n = 9；25%）、腹泻（n = 8 ; 22%) ) 和呼吸困难 (n = 8; 22%)，但所有不利因素（系统自动过滤的词）都是可控的。

综上所述

()/() 在罕见的 EGFR 突变患者中显示出良好的活性和可控的毒性。

这是第一个证明第三代EGFR TKI ()/ () 治疗效果的前瞻性研究。在总共 36 名患者中，ORR 为 50%，中位 PFS 为 8.2 个月。鉴于罕见的 EGFR 突变构成一组异质的遗传改变，这种高反应率和长 PFS 具有临床相关性。

由于大分子异质性和低患病率，EGFR TKIs 在罕见 EGFR 突变患者中的临床疗效数据仍然不足。EGFR 致敏突变（外显子 19 缺失或缺失）的患者对 EGFR TKI 的反应率约为 60% 至 80%，对于第一代或第二代 TKI 对患有该疾病的患者的疗效尚无共识。由于回顾性或事后分析，罕见 EGFR 突变的可用数据不一致。在试验中，常见 EGFR 突变（20% 对 76%；2.2 个月对 11.4 个月）。相比之下，Wu 等人报道，57.1% 的突变或疾病患者对吉非替尼（）或厄洛替尼（）有客观反应，PFS 为 6.0 个月。最近，杨等人。报告了对来自 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验人群的 () 数据的事后分析。在罕见 EGFR 突变的患者中，阿法替尼的 ORR 为 71%，PFS 为 11 个月，除了有或外显子 20 插入突变的患者，ORR 为 9% 至 14% 的患者的 PFS 小于 3 个月。

基于这些结果，美国食品和药物管理局扩大了阿法替尼的适应症，包括一线治疗肿瘤具有药物不耐受 EGFR 突变的转移性疾病患者，包括 、 和 。该研究最初侧重于 EGFR 敏感突变和罕见突变的患者。相比之下，我们的研究只关注不常见的突变。我们通过不常见的突变类别进行了子集分析。外显子 18 突变是罕见突变中最常见的。这通常被认为是一种致敏突变，其 ORR 和疾病控制率与常见的 EGFR 突变相当。吴等人。在接受吉非替尼 () 或厄洛替尼 () 治疗的突变患者中，ORR 为 53.3%，PFS 为 8.1 个月。相比之下，据报道阿法替尼的 ORR 为 77. 8% 和 13.8 个月的 PFS。在当前研究中，ORR 和 PFS 相差 53% 和 8.2 个月。尽管应谨慎进行交叉试验比较，但奥希替尼 () 在突变患者中的反应率与其他 EGFR TKI 相当。外显子 21 是第二常见的罕见 EGFR 突变，被认为是致敏突变。

在临床前研究中，该突变对第一代 TKI 耐药，而它可能对阿法替尼 () 或奥希替尼 () 敏感。邱等人。报道了最大的突变患者队列。54例患者中，第一代TKI厄洛替尼（）或吉非替尼（）的ORR为40%，PFS8.1个月。在 Yang 等人的事后分析中，阿法替尼的 ORR 为 56%，PFS 为 8.2 个月。相比之下，我们的结果显示 ORR 为 78%，PFS 为 15.2 个月，优于其他罕见突变的临床结果。我们建议奥希替尼可用作该突变的另一种治疗选择。第三个最常见的罕见突变是外显子 20 突变。具有这种突变的临床数据在研究中不一致。邱等人。报告的 ORR 仅为 33. 3% 在仅有突变的患者中使用第一代 EGFR TKI。相比之下，阿法替尼的 ORR 为 100%（8 个中有 8 个），中位​​ PFS 为 14.7 个月。考虑到该队列包括两个受影响的个体，在解释结果时应强调谨慎。我们的研究表明，仅具有突变的患者的 ORR 为 38%，PFS 为 12.3 个月。

尽管阿法替尼（ ）和特瑞沙（ ）/奥希替尼（ ）均在罕见的 EGFR 突变中显示出较高的治疗效果，但我们在选择药物时应考虑几个问题，例如中枢神经系统活性、毒性和 EGFR 突变类别。鉴于患者数量和异质性有限以及回顾性研究设计，应进一步研究EGFR TKIs在这种罕见突变患者中的临床疗效。

与吉非替尼（ ）和厄洛替尼（ ）相比，特瑞莎（ ）/奥希替尼（ ）在中枢神经系统 PFS 的 EGFR 突变患者中具有更高的 CNS ORR 和更长的 CNS 转移扩散，如 III 期试验结果所示。奥希替尼增强的血脑屏障外显率可以解释在患者中观察到的较高的 CNS 反应。在两项针对阳性和 CNS 转移扩散患者的 II 期研究中，奥希替尼的 CNS ORR 为 54%，CNS 疾病控制率为 92%。在 III 期试验中，奥希替尼 () 对阳性患者的疗效明显优于铂类化疗。有趣的是，目前的研究还显示出令人鼓舞的 CNS 反应（40%；5 名患者中有 2 名）。

本研究中 ()/ () 的安全性是完全可以接受的，并且大多限于 1 至 2 级 AE，这与之前的报告一致。奥希替尼与因 AE 引起的停药和剂量调整发生率较低相关。

总之，据我们所知，这项研究是特瑞莎/奥希替尼在罕见 EGFR 突变患者中的第一项前瞻性研究。在具有罕见 EGFR 突变的患者中，奥希替尼与高缓解率、令人鼓舞的 PFS 和较长的 DoR 相关，且毒性可控。尽管对少数患者进行了评估，但在本研究的基础上，奥希替尼可被视为罕见 EGFR 突变患者的治疗选择。