FDA批准首个NGS大肿瘤检测平台，一代靶向药吉非替尼尼

2019.09.18-2019.09.22 在厦门召开的CSCO癌症年会，真是百花争艳，百药相争。其中，基因检测和靶向治疗无疑是热点。

DNA检测

肿瘤是常见的遗传性疾病，所有肿瘤均起源于异常的脱氧核糖核酸（DNA）序列。2005 年第一台高通量测序仪20 的诞生，使基因检测的快速发展成为可能。

2015年，美国总统奥巴马提出“精准医学”概念，基因检测为大众所知。2017年，FDA批准了首个NGS大肿瘤检测平台。此后，大肿瘤检测在国内市场受到广泛关注。（所谓大测试，是指一次性获取所有突变信息，不仅可以识别已知基因突变，还可以检测未知基因组差异）。

本次会议再次证明了以下基因检测共识：1）建议对所有肿瘤患者进行基因检测，2）可以指导靶向治疗和免疫治疗，3）也有一定的指导作用对于化疗，4）基因检测可以筛查家族遗传病。

靶向治疗

1、EGFR突变和靶向药物选择

第三代靶向药物奥希替尼（）获批一线治疗成人EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（），彻底改变了原有的治疗模式。一线使用哪一种第一代、第二代、第三代靶向药物一直是医生和患者头疼的问题。发布会也给出了答案。

第一代靶向药物吉非替尼与第三代靶向药物奥希替尼对比：

该研究是第一代和第三代靶向药物的头对头比较。结果表明，与一线使用吉非替尼或厄洛替尼相比，一线使用奥希替尼可显着延长总生存期（OS），并且奥希替尼的副作用更少。对脑转移患者有效。唯一的缺点是奥希替尼很贵！

第一代靶向药物吉非替尼与第二代靶向药物达克替尼的比较：

临床研究表明，1、达克替尼治疗的患者总生存时间为34.1个月；而吉非替尼治疗患者的总生存时间仅为26.@ >8个月。2、达克替尼的疗效在剂量减少后并未降低。3、大家都知道，第一代靶向药物对19外显子缺失的患者疗效更好，但达克替尼对19外显子缺失和21外显子突变的疗效非常相似，而且都更好。4、达克替尼可能会延迟脑转移的发生。唯一的缺点是达克替尼很贵！

2、ALK 抑制剂

ALK 突变被称为“钻石”突变。虽然在非小细胞肺癌中的发病率不算太高，但靶向 ALK 抑制剂的 TKI 药物非常有效。目前批准的药物包括第一代：克唑替尼。第二代：①色瑞替尼，②艾乐替尼，③布加替尼，第三代：劳拉替尼。

国产新药贝美纳（恩沙替尼），一线治疗恩沙替尼ALK突变患者中位无进展生存期为26.@>2个月，疗效优于上市第一代克唑替尼第二代色瑞替尼。在既往接受克唑替尼治疗的患者中，缓解率为69%，中位无进展生存期为9.0个月，导致中枢神经系统缓解，颅内缓解率为64%。

3、RC48-ADC治疗HER2阳性晚期乳腺癌和晚期尿路上皮癌

RC48-ADC 是一种用于注射的重组人源化抗 HER2 单克隆抗体-MMAE 偶联物。它是一种新型的HER2抗体偶联药物（类似于T-DM1），以HER2抗体为靶向载体。可切割的接头将小分子毒素MMAE带入肿瘤细胞。

1）治疗乳腺癌，有效率高达42.9%！

RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌的IB期临床研究共纳入70例标准治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者。结果显示，总体 ORR（客观缓解率）为 34.4%，DCR（疾病控制率）为 85.7%，中位 PFS（无进展生存期）为5.@ >8 个月。

2）治疗尿路上皮癌，有效率51.2%

共纳入 43 例 HER2 阳性（2+ 或 2+）晚期尿路上皮癌患者，这些患者在至少 1 线全身化疗后出现疾病进展或不耐受。结果显示，22例患者达到PR，ORR高达51.2%，DCR为90.7%。中位OS（总生存期）为13.9个月，1年生存率达到59.1%。

4、奥克拉替尼治疗 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌

奥卡替尼是中国研发的第二代ALK/ROS1靶向药物。I期临床试验结果显示，克唑替尼和2次化疗失败的5例ALK或ROS1阳性患者中，5例达到部分缓解（PR），缓解最好，另外2例病情稳定SD ，DCR为100%；

稀有目标

1、RET融合

大约 1% 到 2% 的非小细胞肺癌 ( ) 是 RET 融合阳性。针对这种罕见驱动基因的药物 BLU-667 目前正在进行临床研究。

BLU-667是该公司开发的一种针对致癌RET变体的口服、强效和高选择性小分子抑制剂。该研究使用 QD 的起始剂量，并招募了 120 名新接受或先前治疗的 RET 融合患者（66% 的 -RET 类型、13% 的 -RET 类型和 21% 的其他类型）。

可评价疗效的48例患者中，部分缓解（PR）27例，完全缓解（CR）1例，ORR为58%；疾病控制率（DCR）为96%。35 例既往接受过铂类化疗的患者中，1 例达到 CR，20 例达到 PR，DCR 为 100%。

2、KRAS 抑制剂

5-15%的亚洲肺癌患者携带KRAS基因突变，针对这一罕见驱动基因靶点的药物目前正在进行临床研究。

这项开放标签的 I 期研究招募了 35 名突变患者，他们至少接受过 2 种先前的治疗，其中包括 14 名非小细胞肺癌患者、19 名结肠直肠癌患者和 2 名其他类型肿瘤患者。分为 4 个队列，分别给予 AMG 510 每天一次 180、360、720、. 10例患者中，5例肿瘤缩小（PR），4例疾病进展停止（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为90%。为后线没有药物的 KRAS 突变患者带来光明！

3、神经内分泌肿瘤

胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 患者的首选靶向药物包括多靶点抑制剂舒尼替尼和 mTOR 抑制剂依维莫司。唯一可用于治疗非胰腺神经内分泌肿瘤的靶向药物是依维莫司，但该适应症仅在美国获批。

索凡替尼是一种靶向肿瘤血管生成和免疫逃逸的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可高选择性阻断血管内皮生长因子受体（/2/3）、成纤维细胞生长因子受体（）和集落刺激因子1）受体（CSF1-R）靶点，索凡替尼不仅能有效阻断肿瘤血管生成，还能调节抗肿瘤免疫，发挥双重抗肿瘤机制。

非胰腺神经内分泌肿瘤是索凡替尼靶向实体瘤的首个成功适应症。

整个大会期间，各个领域的新药临床试验层出不穷，正在进行的疗效实在是太多了。此前，我们认为对于没有药物的癌症，比如 KRAS 突变，靶向药物在临床试验中效果很好。再比如RET融合阳性，靶向药物BLU-667的临床前试验非常有效。因此，在“无药可救”的情况下，临床试验也可能是大家的选择之一。

目前，我国大部分临床试验都是安全有效的。在实际的临床试验中，大部分在国外已证实疗效的新药，都是与国内传统的标准治疗进行比较，以获准在中国上市或扩产。新的适应症。参加这种类型的临床试验是为了确认它是安全和有益的。相当于足不出户就可以在中国免费体验国外最先进的治疗方案，不用有太多顾忌。

比如国内日益成熟的免疫疗法，其实早在十年前就已经在国外开展了临床试验。以(Drug O)和(Drug K)为例，“吃螃蟹的第一人”实现了生存期的显着延长，选择免疫疗法者的五年生存率是免疫疗法者的3倍没有选择免疫治疗。因此，临床试验也是一个明智的选择。