曲氟尿苷替匹嘧啶贝伐珠单抗成为mCRC的三线标准治疗方案

随着新药的出现和转移性结直肠癌（mCRC）患者预后的不断改善，临床对mCRC后线治疗的要求不断提高，不仅注重治疗药物的有效性，更注重治疗效果。综合多项随机对照研究的疗效和安全性结果，曲氟利定替吡啶±贝伐单抗已成为mCRC的三线治疗标准。本文将分享2例单用速源（国产曲氟尿苷替哌啶）或联合贝伐单抗治疗mCRC，不仅给患者带来持续缓解，而且安全性好，

情况1

对拒绝静脉化疗的多发性直肠癌患者，曲氟尿苷和替吡胺二线治疗获益显着，满足高质量生活的要求

病例报告：何牧群教授

案例点评：贾军教授、陆岳教授

患者基本信息

治疗后

一线治疗和手术

二线治疗（2021.3.9至今）

具体方案：苏源（曲氟利定替哌啶）

具体剂量：曲氟尿苷替吡脒 50mg Bid d1-5, d8-12 Q4W

功效评价：PR

影像学检查：二线曲氟尿苷和替吡脒治疗后，2021.8胸腹部CT示肺转移灶及肠系膜淋巴结较治疗前缩小，评价PR。

PFS：已达到9个月，继续治疗

不良反应：2级骨髓抑制

案例总结

该患者在初步诊断时被诊断为患有双侧肺转移和 KRAS 突变的 IV 期直肠癌。采用一线治疗+贝伐单抗获得SD，再进行单药维持治疗。期间进行直肠癌病灶切除，PFS达到20个月。病情进展后，患者拒绝静脉化疗，给予曲氟利定替吡胺口服化疗。疗效评价显示肺及腹部淋巴结病变较治疗前明显减少，疗效评价为PR。治疗期间出现2级骨髓抑制，对症治疗后好转。目前，曲氟尿苷和替哌啶二线治疗 PFS 已达 9 个月，

专家评论

贾军教授主任医师

VIP2病房副主任，主任医师，副教授。

北京市抗癌协会食管癌专业委员会秘书长

北京市癌症预防学会食管癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会、内科组副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

赴卡迪夫大学医学院深造。承担和参与了多项省部级科研项目，在国内外期刊发表论文数十篇。

贾军教授：这是个体化治疗的成功案例。尽管各种指南都推荐标准治疗，但患者在临床实践中往往有自己的偏好和选择，因此告知患者替代方案很重要。患者接受一线+贝伐单抗治疗，仅达到SD。因拒绝静脉化疗，三氟尿嘧啶替吡啶被推进二线应用以达到PR。由于其独特的药物作用机制，曲氟尿苷对氟尿嘧啶耐药患者仍有疗效，值得进一步研究。患者为IV期大肠癌，需要进一步把握手术时机，以达到无病状态（NED）。

陆岳教授 主任医师

肿瘤中心主任，医学博士，主任医师，博士/博士后导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中华医学会肿瘤分会肿瘤支持与康复治疗组成员

中华医学教育学会疑难肿瘤专业委员会副主任委员

中国宋庆龄基金会肿瘤医学会副会长

山东省医学会肺癌多学科联合委员会青年工作委员会副主席

山东省医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员

山东省抗癌协会理事

青岛市抗癌协会常务理事

青岛市优秀青年医学专家

国家食品药品监督管理局新药审评中心数据验证员

陆岳教授：晚期CRC的治疗选择有限。随着研究的开展，曲氟尿苷、替哌啶等药物已成为标准的三线治疗药物。患者接受一线+贝伐单抗治疗8个周期，之后因患者意愿进行个体化治疗。曲氟尿苷-替吡仑被推至二线应用并取得良好缓解。治疗 9 个月后未达到 PFS。有几个评估药物性能的标准。首先，药效是评价药物性能的金标准。其次，药品安全也很关键。治疗耐受性对患者的长期治疗影响很大。因此，肿瘤的情况，病人的身体状况，

案例2

四氟尿苷-替吡仑治疗转移性结肠癌患者的 10 个月 PFS 持续获益

病例报告：冯阿雷教授

案例点评：毕青教授、何义夫教授

患者基本信息

治疗后

手术到三线治疗

四线治疗（2021.5 至今）

具体方案：苏源（ ）+贝伐单抗，55mg Bid Q2W

功效评价：PR

影像学检查：四线曲氟尿苷替吡脒+贝伐单抗治疗后，2021.7.27复查CT显示肺转移灶明显缩小，评估PR。

PFS：已达到10个月，继续治疗

不良反应：2级白细胞减少，轻度恶心

案例总结

患者在手术和化疗后 5 个月出现肺转移。患者为MSI-H伴BRAF突变，一线雷替曲塞+奥沙利铂+贝伐单抗PFS仅5个月，卡培他滨+伊立替康+贝伐单抗PFS 4个月，三线呋喹替尼+免疫治疗PFS为11个月，疗效为不满意。第四行用三氟尿苷替吡脒+贝伐单抗治疗。目前PFS已达10个月，不良反应轻微可控，治疗仍在进行中。

专家评论

毕庆教授主任医师

内科主任、主任医师

云南省抗癌协会抗癌药物专委会主任委员

云南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员

云南省预防医学会肺癌分会副会长

云南省肺癌防治协会理事

中国肺癌防治联盟云南省肿瘤医院肺结节诊疗分会常务委员

中国肺癌防治联盟云南分会常务委员

云南省医师协会转化医学分会常务委员

云南省老年病学会老年肿瘤专业委员会常务委员

云南省抗癌协会化疗专业委员会常务委员

毕青教授：患者具有罕见的生物学特征，属于MSI-H人群，也有BRAF突变。由于治疗条件的限制，早期没有进行免疫治疗，后续的免疫治疗也不理想，这可能与治疗线数和同时存在BRAF突变有关。患者使用曲氟尿苷和贝伐单抗实现了长期疾病控制，PFS达到了10个月，证实了曲氟尿苷和贝伐单抗是后线治疗的良好选择。多种药物的序贯应用可实现mCRC患者的长期生存。随访进展后，可考虑对BRAF突变进行治疗，预计精准治疗可取得良好效果。

何义夫教授，医学博士，主任医师，博士生导师

中国科技大学第一附属医院消化内科肿瘤内科消化肿瘤诊疗亚专科主任

安徽省肿瘤医院肿瘤一科主任

安徽省立医院首批青年技术骨干

安徽省卫生系统青年领军人才（第五周期学术技术带头人）

中华医学会肿瘤分会青年委员会委员

中华医学会肿瘤分会第九届委员会大肠癌肿瘤学组成员

CSCO胃癌、食管癌、肝癌、胆道肿瘤及临床研究专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科组副组长

安徽省抗癌协会副会长

安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专业委员会主任委员

安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会常委（青年委员会主任）

目前专业方向和技术专长：（1)胃肠道肿瘤（包括食管、胃肠道、肝胆胰肿瘤、间质瘤等）的诊治（2)分子靶向治疗（3)@ > 免疫疗法。

何义夫教授：MSI-H mCRC患者可以考虑免疫单药治疗。接受联合免疫方案的患者PFS仅为11个月，这可能是由于BRAF突变患者对免疫治疗反应不佳所致。患者接受曲氟尿苷和贝伐单抗联合治疗，PFS 超过 10 个月。以往多项临床研究表明，曲氟尿苷联合贝伐单抗可取得良好疗效，患者的治疗表现与以往研究一致。总体来看，患者前线治疗疗效较差，四线曲氟尿苷+贝伐单抗疗效较好，可能与免疫、化疗和抗血管生成药物的协同作用有关。

总结

替吡脒是一种新型口服细胞毒药物，目前是 mCRC 的标准三线治疗药物。III 期 [1] 和 [2] 研究已确定其作为 mCRC 三线治疗的地位。在研究[1]中，mCRC患者随机接受曲氟尿苷或安慰剂三线治疗，结果显示两组的中位总生存期（OS）分别为7.1个月vs5.@，分别>3个月，与安慰剂相比，曲氟尿苷替吡胺降低了32%的死亡风险；中位无进展生存期 (PFS) 分别为 2.0 个月和 1.7 个月，疾病进展风险降低了 52%。在研究 [2] 中，曲氟尿苷-替吡胺和安慰剂的中位 OS 分别为 7.8 个月和 7.1 个月，和曲氟尿苷-替吡脒 死亡风险降低了 21%；中位 PFS 分别为 2.0 个月和 1.8 个月，曲氟尿苷-替吡胺将疾病进展的风险降低了 57%。同时，两项研究中曲氟尿苷和替吡仑的疾病控制率均在44%左右，为患者带来了临床获益。此外，该研究的亚组分析显示，既往接受过抗 VEGF/EGFR 靶向治疗的患者从曲氟尿苷替吡胺中获益更显着，风险比（HR）为 OS 0.67，而益处不受 KRAS 突变状态的限制。同时，两项研究中曲氟尿苷和替吡仑的疾病控制率均在44%左右，为患者带来了临床获益。此外，该研究的亚组分析显示，既往接受过抗 VEGF/EGFR 靶向治疗的患者从曲氟尿苷替吡胺中获益更显着，风险比（HR）为 OS 0.67，而益处不受 KRAS 突变状态的限制。同时，两项研究中曲氟尿苷和替吡仑的疾病控制率均在44%左右，为患者带来了临床获益。此外，该研究的亚组分析显示，既往接受过抗 VEGF/EGFR 靶向治疗的患者从曲氟尿苷替吡胺中获益更显着，风险比（HR）为 OS 0.67，而益处不受 KRAS 突变状态的限制。

在联合治疗方面，C-TASK-[3] 研究探讨了三氟尿苷替吡啶+贝伐单抗作为三线治疗的疗效。100%的入组患者既往接受过贝伐单抗治疗，结果显示该方案的中位PFS为5.6个月，中位OS​​为11.2个月。在另一项随机对照III期研究[4]中，患者随机接受曲氟尿苷+贝伐单抗或曲氟尿苷单药治疗，结果显示两组的中位PFS分别为4.6个月vs2.6 个月（HR=0.45，P=0.0015），中位 OS 分别为 9.4 个月 vs 6.7 个月（HR=0.55, P=0.028）, 证实曲氟尿苷和替吡仑联合贝伐单抗）单克隆抗体可带来更好的疗效。基于上述数据，曲氟利定+贝伐单抗方案也成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和NCCN指南等国内外权威指南的标准三线治疗推荐[5-7]。

速源作为国产曲氟尿苷替吡脒获得一致性评价，并在中国获批为转移性结直肠癌的三线治疗适应症。首例苏源（曲氟尿苷-替吡仑）因患者愿意治疗而进入二线应用，为患者带来显着获益。PFS 已达到 9 个月，且效益仍在持续。患者的治疗耐受性好，在获得良好疗效的同时保证了患者的生活质量要求。第二例患者同时具有MSI-H和BRAF突变生物学特征，一线多线治疗无效，但四线曲氟尿苷和贝伐单抗治疗至今已达到10个月缓解，仍在治疗中. 上述实际案例表明，曲氟尿苷替吡胺可为具有多种治疗方案和多种分子类型的 mCRC 患者带来治疗益处。预计未来的研究将进一步细化曲氟尿苷和替吡胺受益人群的临床病理和分子生物学特征，朝着更精准的治疗方向发展。

参考

[1] RJ、EV、A 等人。TAS-102 用于 . N Engl J Med。2015;372(20):1909-19.

[2] 徐杰，金 TW，沉 L，等。of a , -, -, III of / (TAS-102) in with : The . J Clin . 2018;36(4)@ >:350-358.

[3] Y、T、E 等人。TAS-102 plus for with to (C-TASK ): an -, open-, -arm, , 1/2 。. 2017;18(9): 1172-1181.

[4] P、M、Möller S 等人。TAS-102 带有或带有 : an -, open-, , 2 。. 2020;21(3)@>:412-420.

[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会(CSCO)大肠癌诊疗指南[M]．北京：人民卫生出版社，2021.

[6] NCCN 临床实践指南：结肠癌。2022.v1.

[7] NCCN 临床实践指南：直肠癌。2022.v1.