曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗方案列入2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》

曲氟尿苷是一种新型口服细胞毒药物，目前是晚期结直肠癌的三线标准疗法[1]。基于研究中的良好数据[2]，曲氟尿苷联合贝伐单抗也被纳入2021年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》[1]。为结直肠癌 (mCRC) 患者增加三线治疗选择。本文将分享2例mCRC在mCRC二线治疗中单独或联合贝伐珠单抗接受速源（国产曲氟利定）治疗，为患者带来持续缓解和生存获益，且安全性好，

情况1

转移性结肠癌患者已使用曲氟尿苷和替哌啶作为 PFS 的三线治疗 1 年，仍然受益，症状明显缓解

病例报告：徐舜宁教授

案例点评：刘天舒教授、牛作兴教授

患者基本信息

治疗后

手术到二线治疗

三线治疗（2021.3.31至今）

具体方案：苏源（三氟尿嘧啶）+贝伐单抗

具体剂量：曲氟尿苷替吡脒 60mg Bid d1-5, d8-12 Q28d

功效评价：SD，腹痛症状明显改善

影像学检查：曲氟尿苷替吡脒+贝伐单抗治疗后，与基线比较（2021.3），腹膜结节和腹部淋巴结与之前相比没有变化）

无进展生存期：12 个月

不良反应：2级骨髓抑制，3级胃肠道反应，对症治疗好转

案例总结

患者最初被诊断为IIIB期结肠癌，在根治性切除1年多后，在大网膜和腹腔出现多处转移。该患者为RAS/RAF野生型，接受一线化疗联合西妥昔单抗后，仅7个月PFS进展，二线+贝伐单抗PFS不到3个月再次进展。三氟尿嘧啶替吡啶+贝伐单抗作为三线治疗的三线治疗。目前PFS已达1年，仍在继续治疗中。

刘天舒教授 主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

肿瘤学教研室主任、早期癌症研究病房主任、伦理委员会委员

复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长

上海市医学会第七届主任医师临床流行病学与循证医学专家

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

CSCO抗肿瘤药物安全管理委员会/转化医学委员会副主任委员

CSCO临床研究委员会/胃癌委员会常务委员会

中国抗癌协会癌症大数据与现实世界研究委员会常务委员

上海市临床研究伦理委员会委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常务委员

中国老年医学会肿瘤康复分会常务委员

荣获“第四届全国名医·风采”、第三届“仁医·上海市”

优秀专科医师奖”、第三届“上海市最美医师”等荣誉称号

刘天舒教授：这是一个极好的案例，曲氟尿苷+贝伐单抗三线治疗实现了1年的PFS。尽管患者是 KRAS/BRAF 野生型，但对西妥昔单抗的反应并不理想。通常KRAS/BRAF野生型肿瘤主要是肝转移，而腹膜转移患者，高通量测序可能有助于发现KRAS罕见的位点突变，阐明西妥昔单抗反应不佳的原因。该患者在适当的时间接受了曲氟尿苷替吡啶治疗。曲氟尿苷在未接受多次重复治疗的患者中反应更好，因此早期使用该药物可能具有更好的疗效。患者接受曲氟尿苷-替吡胺治疗，无明显毒性，无需住院，生活质量良好。

牛作兴教授 主任医师、硕士研究生导师

山东省肿瘤医院内科四病房主任

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会癌症支持治疗专业委员会常务委员

中国医学促进会消化道肿瘤学科多学科分会副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤学专业委员会执行委员会委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分会常务委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会医学治疗专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员

山东省抗癌协会理事会常务理事

山东省抗癌协会胃肠癌分会会长

山东省抗癌协会生物治疗分会副会长

山东省抗癌协会化疗分会常务委员

山东省医师协会胃肠道MDT委员会副主任委员

山东省医师协会肿瘤分会常务委员

牛作兴教授：患者RAS/RAF野生型，整体治疗标准，使用+西妥昔单抗维持治疗PFS短，+贝伐单抗进展不足3个月，曲氟尿苷三线治疗PFS为长达1年，效果不错。大规模基因检测可能有助于确定早期反应不佳的原因。曲氟尿苷和替吡胺进展后可再次活检进行基因检测，可选择等式治疗。

案例2

老年局部晚期直肠癌同时肝转移患者，曲氟尿苷-替吡胺联合方案的后线治疗达到疾病控制且耐受性良好

病例报告：杨纪兰教授

案例点评：刘颖教授、张敬东教授

患者基本信息

治疗后

手术到二线治疗

四线治疗（2021.2到2021.6）

具体方案：苏源（曲氟利定替吡啶）联合贝伐单抗

具体剂量：曲氟尿苷 40mg Bid d1-5 *2w；贝伐单抗 q2w

功效评价：SD-PD

四线治疗（2021.6～2021.10）

具体方案：苏源（ ）+贝伐单抗+卡瑞珠单抗

具体剂量：曲氟尿苷 40mg Bid d1-5 *2w；贝伐单抗 q2w；卡瑞利珠单抗。

功效评价：SD

五线治疗（2021.10~2021.11）

具体方案：呋喹替尼+卡瑞利珠单抗；经肝 DSA+TACE；肠系膜上动脉DSA+TAI

具体剂量：呋喹替尼 5mg qd；卡瑞利珠单抗；肝动脉DSA+TACE、肠系膜上动脉DSA+TAI、5-FU、伊立替康、聚乙烯醇栓塞微球 栓塞肿瘤供血动脉。

功效评价：SD

经过3个月的最佳对症支持和中医治疗，他去世了。

影像学检查：四氟嘧啶+贝伐单抗+卡瑞利珠单抗治疗2个月后，CT、MRI显示病情稳定，疗效为SD

苏源（曲氟利定替吡胺）用药：8个月

不良反应：I级皮肤反应等，可耐受

案例总结

患者有从直肠中部到低分化腺体的同步肝转移，IV期。进行了两个周期的全身化疗和放疗+同步放化疗，因化疗不耐受重复该方案。术后患者病情进展后给予西妥昔单抗加西妥昔单抗治疗4个月，继续加西妥昔单抗治疗，然后进行二次肝转移瘤切除术。患者术后2个月病情进展，给予二线治疗+贝伐单抗4个周期。1. 5个月后再次进展，以贝伐单抗+作为三线治疗，但因不耐受转为贝伐单抗单药治疗。复查2个周期后，病情再次进展，四线瑞戈非尼治疗改为1个周期评价SD；然而，由于不耐受，有4名患者采用曲氟利定-替吡脒联合贝伐单抗的方案治疗。每月评估SD，但病变有增加趋势。后来加用PD-1单克隆抗体，4个月后病情再次进展。给予呋喹替尼+卡瑞利珠单抗联合经肝动脉DSA+TACE联合肠系膜上动脉DSA+TAI，SD评价疗效。经过3个月的优化对症支持和中医治疗，于2022.1逝世。每月评估SD，但病变有增加趋势。后来加用PD-1单克隆抗体，4个月后病情再次进展。给予呋喹替尼+卡瑞利珠单抗联合经肝动脉DSA+TACE联合肠系膜上动脉DSA+TAI，SD评价疗效。经过3个月的优化对症支持和中医治疗，于2022.1逝世。每月评估SD，但病变有增加趋势。后来加用PD-1单克隆抗体，4个月后病情再次进展。给予呋喹替尼+卡瑞利珠单抗联合经肝动脉DSA+TACE联合肠系膜上动脉DSA+TAI，SD评价疗效。经过3个月的优化对症支持和中医治疗，于2022.1逝世。

专家评论

刘颖教授 主任医师、教授、肿瘤学博士、硕士生导师

美国约翰医学院博士后

河南省肿瘤医院消化内科三病区主任

中国老年医学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主任委员

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会副主席

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常务委员

刘英教授：这个复杂的病例带来以下考虑：一是初步诊断和分期不准确。如果明确初始肝脏为单一病灶，可在放化疗同步完成后进行肠肝同步切除；对过去耐药的伊立替康和氟尿嘧啶在后续 TACE 治疗中的意义仍有待探索。其次，在疾病进展时加入肝脏 SBRT 可能会提供更好的局部疾病控制。第三，曲氟尿苷和替吡胺联合贝伐单抗的疾病控制时间相对较长；MSS患者模型的选择应谨慎。第四，如果在治疗后期进行肝活检，

张敬东教授主任医师

主任医师、教授、博士生导师

辽宁省肿瘤医院消化内科二病房主任

中国医学教育协会化疗专业委员会副主任委员

中国医师协会大肠癌肿瘤学专业委员会大肠癌肝转移与多学科诊疗（MDT）专业委员会首届委员

中国研究型医院协会精准医学常委、MDT专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员

中华医学教育协会腹部肿瘤专业委员会常务委员

北京市癌症预防研究会消化肿瘤专委会副主任委员

CSCO大肠癌专家委员会常务委员

CSCO抗癌药安全委员会委员

CSCO临床研究专家委员会委员

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

辽宁省医学会肿瘤分会副会长

辽宁省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

张敬东教授：这个病例的局部评估是足够的，但是肝脏还没有具体评估。当肝脏病变相对较小时，局部治疗可减轻肝脏肿瘤负担并延缓进展。贝伐单抗和 PD-1 抑制剂联合用于后线治疗的证据较少，只有少数 MSS 肠癌患者可以从该模式中受益。为患者选择晚期治疗方案时应适当减法。因此，在应用TACE+TKI+PD-1抑制剂的过程中，它们可以顺序添加而不是同时添加。曲氟尿苷与贝伐单抗联合用药为患者带来长期缓解，不良反应可耐受。

总结

目前，晚期结直肠癌的三线治疗药物选择越来越多。与一线和二线治疗不同，三线及以上治疗应注重疾病的持续控制和患者生活质量的维持。曲氟尿苷替吡胺是目前唯一用于结直肠癌三线治疗的口服化疗药物，在III期[3]和亚太[4]关键研究中显示出良好的抗肿瘤疗效和安全性。研究显示，曲氟尿苷-替吡嘧啶治疗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较安慰剂组有显着改善（OS：7.1 个月 vs 5.3个月；PFS：2.0 个月 vs 1.7 个月），显着降低死亡和疾病进展的风险；曲氟尿苷还显着延长研究中的 OS（1.7 个月）@7.8 个月 vs 7.1 个月）和 PFS（2.0 个月 vs 1.8 个月）。两项研究已确立曲氟尿苷替吡胺作为晚期结直肠癌的三线治疗选择，使其成为晚期结直肠癌的标准三线治疗选择。

除了曲氟尿苷-替吡胺单药治疗外，其与贝伐单抗的联合治疗策略在晚期结直肠癌的治疗中也表现良好。在研究 [2] 中，多线化疗和靶向药物治疗进展的 mCRC 患者被随机分配接受曲氟尿苷-替吡仑 + 贝伐单抗或曲氟尿苷-替吡仑单药治疗。结果显示，两组的中位 PFS 分别为 4.6 个月 vs 2.6 个月，中位 OS 分别为 9.4 个月 vs 6.7 个月，分别。此外，在一项回顾性研究中，研究人员评估了曲氟尿苷+贝伐单抗与单用曲氟尿苷的疗效，结果显示两组的中位 OS 分别为 1 1.5 个月 vs 8. 1 个月，中位 PFS 为 4. 4 个月 vs 2.5 个月，多变量分析显示联合治疗是更好的 OS 和 PFS 的独立因素 [5]。上述研究进一步证实了曲氟尿苷联合贝伐单抗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。根据研究结果[2]，曲氟尿苷+贝伐单抗被纳入2021年版《CSCO结直肠癌诊疗指南》的三线治疗推荐[1]，为治疗带来了新的选择晚期结直肠癌。上述研究进一步证实了曲氟尿苷联合贝伐单抗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。根据研究结果[2]，曲氟尿苷+贝伐单抗被纳入2021年版《CSCO结直肠癌诊疗指南》的三线治疗推荐[1]，为治疗带来了新的选择晚期结直肠癌。上述研究进一步证实了曲氟尿苷联合贝伐单抗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。根据研究结果[2]，曲氟尿苷+贝伐单抗被纳入2021年版《CSCO结直肠癌诊疗指南》的三线治疗推荐[1]，为治疗带来了新的选择晚期结直肠癌。

苏源是国产曲氟尿苷替吡胺，已获得一致性评价，在中国获批用于转移性结直肠癌的三线治疗适应症。苏源（曲氟利定-替吡脒）单药或联合方案2例患者在后线治疗中获得显着生存获益，首例患者PFS达到12个月并继续获益；在第二位老年患者中，曲氟尿苷和替匹啶的联合方案有助于疾病控制 8 个月。此外，患者在治疗过程中耐受性良好，在保证生活质量的前提下，为患者带来了更多的生存获益。预计基于更多高质量的临床研究和临床应用经验，

参考

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会(CSCO)大肠癌诊疗指南[M]．北京：人民卫生出版社，2021.

[2] P、M、Möller S 等人。TAS-102 带有或带有 : an -, open-, , 2 。. 2020年3月21日(3):412-420.

[3] RJ、范 E、A 等人。TAS-102 用于 . N Engl J Med。2015 年 5 月 14 日；372(20):1909-19.

[4] 徐杰，金 TW，沉 L，等。a , -, -, III of / (TAS-102) in with : The . J Clin . 2018 Feb 1;36(4):350-358.

K，等人。and of / plus and / or for : a . 高级医学。2021;13:.