EGFR通路上只发现获得性基因异常，EGFR耐药的治疗

EGFR靶向药物虽然有多种，但最终都会面临靶向耐药、无药可用的问题。尤其是有保障的第三代TKI，奥希替尼的治疗难度很大。2020年伊始，奥希替尼耐药的治疗仍是全球专家共同努力的方向。小编给大家最新总结奥希替尼耐药的机制和解决方案，8大选项，任君选择（文末有耐药治疗示意图）。

奥希替尼耐药机制分析

2020年发表在国外文章的一项研究分析了62例奥希替尼耐药患者，其中27例为一线耐药（初始使用奥希替尼治疗），另外35例为晚期耐药（EGFR靶点仅在耐药后使用奥希替尼）。一线奥希替尼患者的中位TTD（停止治疗时间）为13.6个月，之后奥希替尼患者的中位TTD为15.2个月。

1. 前线使用的抵抗机制

治疗前最常见的共突变是 TP53 (70%)。其他包括 EGFR 扩增 (33%) 和 /B (15%)。耐药后，41%的患者被发现有获得性基因异常。在EGFR通路中仅发现EGFR突变（4%）和EGFR扩增（4%）。其他耐药机制包括MET扩增（7%）、MET突变、KRAS G12A突变（4%）、-BRAF融合（4%）和-RET融合（4%）。有15%的患者发生病理性转化，其中4%的小细胞转化和7%的鳞状细胞癌转化。

2. 后防线使用的阻力机制

25例患者分析耐药机制，发现耐药后可能有缺失。其中占29% (=9, =1）, EGFR 扩增6%, EGFR%。EGFR以外通路的激活包括AGK-BRAF融合(3%)、外显子异常(3%)、MET扩增(6%) 和 KRAS G12D (3%) 突变，这四个组合有缺失。此外，还有 ALK 融合 (6%) 和 HER2 (3%) 组合突变。病理转化有小细胞 转化为 6% ，鳞状细胞癌的转化率为9%。

3. He 抗性机制的差异

与两者相比，有更多的病理转变和突变。详情请参考下图。

方法一：

进展缓慢，可继续使用奥希替尼，配合局部治疗或加用抗血管生成药物

奥希替尼耐药治疗

研究表明，大多数对奥希替尼初始耐药的患者是孤立进展的。这些患者继续服用9291，局部治疗，仍然可以受益。因此，对于影像学进展缓慢的无症状耐药患者，可不急于换药。NCCN指南建议有以下三种情况的患者在继续使用奥希替尼的同时，可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术）：

①无症状进展；②有症状的脑转移（配合脑转移治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；

③有症状的全身（颅外）孤立病灶（转移<3-5）。

此外，当奥希替尼缓慢耐药时，也可以加入抗血管生成药物，如阿帕替尼或贝伐珠单抗，也可以延长PFS（无进展生存期）。

方法二：

进行基因检测，找出耐药突变并给予靶向联合治疗

奥希替尼耐药治疗

目前有两种使用奥希替尼的方法。一是在初期治疗时使用。一线用药后产生耐药性的原因还是很简单的。不会有突变，主要是C79S和MET的单突变。扩增是主要的，治疗可以与MET抑制剂结合。另一种是目前大多数人使用的二线药物（指第一/二代EGFR靶向耐药后发现突变时使用奥希替尼）。奥希替尼的二线耐药情况较为复杂，患者体内肿瘤细胞经过多种靶向药物的筛选和诱导，耐药机制多种多样。但是，我们仍然需要将思维从简单变为复杂。首先，我们还需要看看内部基因水平是否发生了二次变化。我们相应地处理次要更改，这是直接有效的。因此，奥希替尼耐药后，建议您做基因检测。

在接受奥希替尼耐药治疗的 73 名患者中，最常见的机制是 EGFR 获得性突变（21%）和 MET 扩增（19%）。其中以EGFR获得性突变为主（15%）。）。其他包括细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、（5%）、癌基因融合（4%）和BRAF（3%）等。所有突变都是顺式（cis）结构。共有 49% 的患者有缺失。它提醒我们，奥希替尼耐药后的基因检测应主要关注顺反突变和MET扩增。如果是这两个基因的二次变化，下面提供明确的措施。

1. 反式突变：

突变和突变同时出现，位于相反的染色体上。治疗方法采用第一代TKI联合第三代药物。

真实案例介绍：上海胸科医院鲁顺教授在JTO杂志上发表了国内一例转化治疗案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）奥希尼治疗后得到积极治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代和3代治疗，联合贝伐珠单抗8个月。

详细内容可以点击链接：

2.顺式突变：

且同时，且位于同一染色体上，可采用布加替尼联合西妥昔单抗（）治疗，国内已有病例报道。

一名 62 岁女性肺腺癌患者在化疗、吉非替尼和厄洛替尼耐药后接受奥希替尼治疗。8个月后又进展，发现cis突变，用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）稳定控制。

详细内容可以点击链接：

3.二级MET扩增

MET扩增发生在耐药后，MET抑制剂可与奥希替尼联合治疗。

例如，奥希替尼联合奥希替尼，在1b期研究中，对于奥希替尼进展后ME​​T扩增阳性的患者，使用奥希替尼治疗奥希替尼。ORR（客观缓解率）为 25%，DCR（疾病控制率）为 69%，中位 DOR（缓解持续时间）为 9. 7 个月。

此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功案例报告。

4.其他目标的二次突变

除MET扩增外，奥希替尼耐药后会发生其他旁路激活，可采用相应的联合治疗。一些文献报道有一定的影响。

5.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药物

奥希替尼耐药后，EGFR靶点的点突变可能是继发性的。除了常见的点突变（上面解决方案中提到的），EGFR和等位基因突变也会出现。这些患者实际上可以使用1/2代EGFR-TKI来克服耐药性。过去有很多案例报告。您可以点击以下链接查看详情。

方法三：

无靶向耐药靶点出现，可选择新的联合方案或安罗替尼

奥希替尼耐药治疗

1.阿法替尼和西妥昔单抗

NCCN指南推荐阿法替尼联合西妥昔单抗可作为EGFR耐药的治疗方案。在一项研究中，招募了126名对EGFR突变的第一代TKI靶标药物（吉非替尼或厄洛替尼）耐药的晚期肺癌患者，其中79%的患者在靶标药物治疗的基础上接受了化疗。所有患者均接受阿法替尼（40mg/天）和西妥昔单抗（/㎡，每 2 周）。结果显示，所有患者的有效率为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。阴性和阳性患者的有效率分别为 32% 和 25%；P =0.341。

2.安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药物）。在研究中，安罗替尼用于晚期患者的三线及后期治疗。在总人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存时间 (OS) 延长了 3.33 个月，9.63 个月与 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，接受安罗替尼治疗的 EGFR 患者也可以获得显着的 PFS 和 OS 益处。

3.奥西替尼和奥妥珠单抗

今年的ASCO大会公布了奥希替尼联合（EGFR单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药患者的研究结果。在第三代靶向药物进展后的患者中，双药联合的有效率为13%。发生和共突变有效率为50%，PFS为6. 4个月。

4.阿法替尼 鲁索替尼

一项 1 期研究使用阿法替尼联合 JAK1/2 选择性抑制剂鲁索替尼（已在中国上市）治疗 EGFR 靶向耐药后的患者。在 30 名患者中，66.7% 为阳性。

ORR 为 23.3%，DCR 为 93.3%。阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；阴性患者的ORR为20%，DCR为80%。中位 PFS（无进展生存期）为 4. 9 个月，中位 OS（总生存期）为 9. 6 个月。2例使用过奥希替尼，1例入组后病情进展，1例肿瘤缩小8%。

研究人员推测，奥希替尼联合鲁索替尼也可能对奥希替尼耐药产生一定的影响。

5.其他合作项目

还有一些新的组合正在研究中以供参考。①依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。②吉非替尼联合AXL抑制剂，14例患者中有4例达到了6个月的无进展生存期。③厄洛替尼联合，%。④奥希替尼联合极光激酶抑制剂，联合爱必妥已取得临床前研究成果。

⑤细胞研究发现，奥希替尼阿司匹林可以抑制AKT/信号磷酸化，增加BIM表达，达到抗增殖和促凋亡能力。一项研究回顾性分析了 45 例奥希替尼联合阿司匹林患者的情况，发现联合治疗组的 PFS 甚至优于单用奥希替尼。

方法四：

新靶点药物或“第四代”TKI（参与临床试验）

奥希替尼耐药治疗

1.U3-1402（HER3靶向药物）

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。为此，开发了一种新药 U3-1402。该药物在今年的ASCO大会上首次亮相，数据令人振奋，在WCLC大会上更新了数据。

I 期研究包括接受 U3-1402 治疗的晚期 EGFR 突变患者。在可评估疗效的 26 名患者中，6 名确认部分缓解 (PR)，ORR 为 23%，22 名患者观察到肿瘤体积缩小，最佳变化的中位数百分比为 -25.@ >7%（范围 - 82.6% 到 13.3%)，在有和没有脑转移病史的患者中观察到缓解。试验中所有 30 名患者之前均接受过 EGFR TKI 治疗，其中 28 名患者（93%）接受过奥希替尼治疗；15 名患者 (50%) 之前曾接受过化疗。中位随访时间为4. 5 个月。截至2019年5月3日数据截止，共有17名患者仍在接受治疗。关键是 U3-14-2 可有效激活不同途径（包括，

2.JNJ-372（EGFR/MET双抗体新药）

JNJ-372 是一种针对 EGFR 和 cMET 的双特异性抗体。一项 1 期研究包括 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

3.“第四代”EGFR靶向药物

近日，正大天晴在全球临床试验官网()宣布，能够克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂正式进入I期临床研究阶段。第一期研究()计划招募30名受试者，口服给药28天，每天一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

除了解决奥希替尼耐药外，该药对1/2代TKI耐药后的双突变也有效。研究表明，药物对d746-750()//、//、d746-750/和/（即杀死一半癌细胞所需的药物浓度）的IC50为0.@ >46、0.13、0.26和0.19nM，提示EGFR三重和双突变的肿瘤细胞在1/2/3代TKI耐药后具有良好的抑制能力。

此外，还有一种“第四代药”JBJ-04-125-02也在研发中。本药对和（研究未表明是顺式或模式）共突变肿瘤有很好的抑制作用，与​​奥希替尼联合使用能发挥更好的效果。

方法四：

先换化疗，灵活用药，穿插或尝试挑战奥希替尼

奥希替尼耐药治疗

1. 回归化疗，重新挑战EGFR靶向药物

在没有可用的靶向药物的情况下，奥希替尼耐药的患者理论上应该积极转为化疗。Mok TS的研究表明，化疗对治疗阳性患者的有效率为31%，中位PFS为4. 4个月。除了常规化疗，有研究表明，干预治疗和再挑战（TKI耐药后穿插其他方案再进展，之前用过的TKI再用）靶向药物方法也有一定的临床效果，小编将一一介绍。

① 干预治疗：化疗和靶向药物轮换治疗

-2 研究得出结论，在晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，采用化疗联合厄洛替尼介入治疗可延长无进展生存期，EGFR突变患者获益更显着。另一项前瞻性II期研究发现，27例EGFR靶标药物获得性耐药后，在化疗的第一天和化疗的第2至16天接受了靶标药物治疗。效果较好，有效率25.9%，中位PFS7.0个月。

② 化疗后挑战奥希替尼

多项临床研究发现，EGFR靶向药物耐药的患者在化疗后易再次接受靶向药物治疗。一项研究回顾性分析了 17/21 名突变患者。奥希替尼挑战的既往治疗线中位数为 5，奥希替尼的 ORR（15 例疗效可评估）为 33%。DCR 为 73%。另外两名患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中一名患者头痛和恶心明显缓解。因此，总体而言，17 名患者中有 12 名 (71%) 受益于重复使用奥希替尼。这些患者的中位 PFS 为 4. 1 个月，中位 OS 为 9 个月。

治疗期间的穿插化疗有可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶向药物治疗敏感的癌细胞重新生长，扭转局面，让患者再次从奥希替尼治疗中获益。

2. 转化小细胞肺癌的治疗：除了结果化疗，奥希替尼的病例轮换治疗也有效

病理类型的转变是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学R.教授对41名奥希替尼耐药患者进行分析，发现6名患者发生了转化小细胞肺癌。这些患者的突变消失（提示他们独立于小细胞），但通常伴随着TP53、RB1等小细胞中常见的基因突变。对于这类人群，治疗方案需要结合EP等小细胞肺癌化疗方案。患者组多次遇到此类患者，对症用药效果良好。

这是奥希替尼轮换治疗的一个例子。一名 61 岁女性晚期肺腺癌脑转移患者呈阳性。她接受了吉非替尼、厄洛替尼、化疗和阿法替尼治疗 4. 2 年。患者右侧胸膜转移灶检测出突变（组织为腺癌），但发现右侧膈肌附近的胸膜肿瘤已转化为小细胞肺癌。患者使用奥希替尼和化疗（卡铂和伊立替康）轮​​换治疗，病灶进展后立即换用另一种方案，如下图所示。

方法六：

增加奥西替尼或“脉冲”特罗凯

奥希替尼耐药治疗

适用于不能靶向新靶点，增加体内药物浓度杀死肿瘤的患者，尤其是乳头转移的患者。

1.奥克替尼的添加量：一般从80mg/天→/天

该试验招募了 21 名具有 21 个突变的软脑膜转移患者（之前的治疗线中位数 = 3，均使用 EGFR 靶向药物），每天接受奥希替尼治疗。有8例突变。结果表明，软膜的确认ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这是一个案例。下图A和图B显示了奥希替尼（80mg→）增加前后脑软膜病变的变化。增加剂量后，病灶的作用可达到部分缓解PR。

2.“脉冲”特罗凯：

大剂量在短时间内给药，临床上没有统一的给药方案。NCCN 指南推荐“脉冲”特罗凯治疗 EGFR 转移患者。

注：特罗凯的标准剂量为每天

方法七：

免疫疗法不作常规推荐，但可与化疗联合或筛选适用人群

奥希替尼耐药治疗

对于EGFR突变的患者，不常规推荐PD1/PDL1，因为这些人免疫药物疗效低，容易出现超进展。当然，经过免疫方案的调整和受益人群的筛选，PD1/PDL1对部分EGFR患者也有效。编辑器显示了几种方法。

1.免疫化疗

今年WCLC大会上公布了君实PD1特立木单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的国内研究成果，取得了良好的效果。这项 2 期多中心单臂研究包括在第二代 TKI 进展后没有突变或奥希替尼的患者，接受特立普珠单抗/q3w 联合卡铂和培美曲塞治疗 6 个周期。用特立普珠单抗培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不耐受。

结果显示，40例患者12周确诊ORR为32.5%，DCR为85%；2019年7月25日ORR达到50%，DCR为87.5%。中位 PFS 为 7 个月，中位 DOR 为 7 个月。

2.PDL1高表达和吸烟EGFR突变患者是免疫受益人群

研究结果显示，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性≥3系患者接受“I”类药物（PDL1单克隆抗体）治疗的ORR为12.2%。

此外，一项意大利药物O（）研究表明，对于EGFR阳性治疗的患者，吸烟与不吸烟的ORR分别为20.6% vs 1.9%。两项研究表明，PDL1 高表达和吸烟可能是 EGFR 突变患者免疫治疗有效性的预测因素。

方法八：

靶向药物轮换（民间做法，不推荐强者）

奥希替尼耐药治疗

奥希替尼耐药后，仍有一些私营部门的靶向药物在使用方法之间切换，通过不同耐药机制细胞群的轮换来抑制肿瘤进展。但该方案不受临床试验数据支持，故不推荐。这里有两个例子。

奥希替尼耐药模式和遗传机制非常复杂，应对方案也灵活多变。有条件的患者应经常进行基因检测，以指导治疗期间的用药。最后，汇总图表为您提供了当前的整体治疗思路。

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参考：

亚当 J. 等。和离线 EGFR- 肺 .2020

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