EGFR-TKI药物耐药的发生机理和发生后的应对

奥希替尼（商品名 ）适用于 EGFR-TKI 治疗期间或治疗后的疾病进展，通过检测证实存在 EGFR 突变阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者。

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI药物，及时解决了肺癌患者对二代药物耐药的问题。但尽管如此，患者在使用奥希替尼一段时间后仍会再次产生耐药性。那个时候我该怎么办？本文结合国内诊疗标准和国际研究成果，梳理出奥希替尼耐药的机制及发生后的应对方案，希望为有需要的患者提供帮助。

奥希替尼的治疗原则

癌症的本质是一种遗传病。几乎所有的癌症都源于细胞本身的基因突变引起的不受控制的生长。

在肺癌中，有一个分类叫做EGFR基因突变肺癌，在中国肺癌患者中非常常见。一项研究表明，51.4% 的亚洲晚期肺腺癌患者具有 EGFR 敏感突变，在患有腺癌的非吸烟者中这一比例高达 60%。

EGFR基因的功能是控制称为表皮生长因子受体的细胞“部分”的合成。这个“部分”是EGFR。其原始功能是与表皮生长因子（EGF，一种促进细胞分裂的多肽）结合，引发一系列生化反应，促进细胞内DNA的合成和有丝分裂。

当一个细胞的EGFR基因发生突变时，细胞合成的EGFR就会出现问题，会不断向细胞发出分裂“信号”，导致细胞无限增殖，避免细胞凋亡。结果是恶性肿瘤。

为了治疗这种类型的肺癌，科学家们发明了三代特异性抑制突变EGFR-EGFR TKIs的药物。它们可以针对不同类型的突变，与癌细胞上的EGFR结合，从而控制肿瘤生长，阻止肿瘤血管生成，诱导癌细胞死亡。

在奥希替尼诞生之前，第一代和第二代EGFR TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的应用已经有EGFR突变（外显子20插入突变除外）。) 非小细胞肺癌患者的无进展生存期已从化疗可达到的5个月延长至9个月以上。

尽管EGFR TKIs的出现为肺癌的治疗带来了革命性的突破，但患者在接受EGFR TKIs治疗9至11个月后仍会有所进展。其中，超过60%的患者是因为EGFR基因突变的新突变。这种突变进一步改变了 EGFR 的结构，导致患者对第一代或第二代 TKI 产生耐药性。

第三代TKIs奥希替尼的出现，正是为了解决这个问题。奥希替尼是一种不可逆的EGFR抑制剂，可以抑制EGFR-TKI敏感和耐药突变引起的癌症进展，也可以靶向19、 21外显子突变。研究表明，奥希替尼对患者的中位无进展生存期高达18.9个月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2个月。EGFR突变肺癌患者的预期寿命再次延长了8个月！

2019 年 NCCN 指南、欧洲 EMSO 指南、泛亚 EMSO 指南和日本肺癌指南在更新中一致推荐奥希替尼作为 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的一线用药，反映了全球医生和患者对这种药物的使用得到认可。

特蕾莎于2017年5月在中国正式上市。2018年10月，特蕾莎进入国家医保目录，价格下降70%，让这种“救命药”让全国更多人买得起。

奥希替尼虽然解决了二代 TKI 因突变引起的耐药性，但应用一段时间后耐药性的复发仍然是不可避免的问题。

奥希替尼的耐药机制

已发现奥希替尼的一系列耐药机制。常见的类型包括EGFR突变、MET基因扩增等，主要包括以下三类：

1、 EGFR基因再次突变

奥西替尼与EGFR的C797位点不可逆结合，克服突变引起的耐药性。服药一段时间后，继发的EGFR基因突变会重新产生耐药性。当突变同时发生时，分为顺式突变（突变位于同一个等位基因）和反式突变（突变位于不同的等位基因）两种情况。

此外，治疗过程中可能会产生其他EGFR第二位点突变，包括EGFR、、、、等。不同TKI对EGFR第二突变的敏感性以及给药顺序对治疗结果的影响需要有待进一步研究。

2、与其他旁路通路相关的阻力机制

除了多个EGFR突变引起的耐药外，一些在使用EFGR TKI早期出现耐药的患者可能会激活其他替代途径。尤其是在突变克隆减少甚至完全消除后，肿瘤细胞继续增殖，说明它们具有其他耐药机制或依赖EGFR以外的其他途径。

具体可包括EGFR扩增、HER2扩增、MET扩增、HGF表达、突变、PTEN缺失、KRAS突变、NRAS突变、BRAF突变、/AKT3过表达、FGF2环突变、激活、基因融合、RB1/p53缺失， 等等。

3、小细胞转化

患者已从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌，产生耐药性。

有这么多机制，每一个都足以引发奥希替尼耐药。此外，患者体内通常可能同时存在两种或多种机制。几十个耐药患者中可能有几十个不同。机制的结合，无疑大大增加了科研的难度。

奥希替尼耐药的治疗选择

癌症是可憎的，我们的医生和研究人员不是素食主义者。在他们的不懈努力下，几乎每个月都会有新的研究进展发表在报纸上。每一天、每一秒，我们都朝着克服这个问题迈出了新的一步。对奥希替尼耐药绝不是肺癌治疗之路的尽头！

不要害怕奥希替尼耐药。以下四招可以帮助肺癌患者：

第一招：基因检测反击

再做一次基因检测！再做一次基因检测！再做一次基因检测！

只有找到奥希替尼耐药的真正原因，才能有针对性地进行下一步治疗，事半功倍。值得注意的是，针刺活检获得的肿瘤组织有限，有时不能反映患者肿瘤的全貌。如果可能，最好同时进行组织活检和检测。让它的弱点暴露出来。

第二招：联合疗法见招数

再次进行基因检测后，如果发现新的靶点，可以考虑针对相应的靶点进行药物治疗。但是，其中很多还处于探索阶段，还没有大规模的研究证实。我们可以根据现有的一些证据来选择药物。

举措三：稳扎稳打放化疗

如果患者属于上表未列出的耐药类型，且没有合适的靶向方案，化疗是一种可靠且安全的治疗方案。如果只是针对局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。放疗和化疗可以控制疾病的快速进展，为患者尝试其他实验性治疗方案争取时间。

第四招：免疫治疗招数控制敌人

虽然二线治疗数据显示，对于EGFR阳性非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1单药治疗效果不佳。但研究证实，接受多线靶向治疗和化疗的EGFR突变患者体内肿瘤PD-L1表达可能增加，而这些PD-L1高表达患者可能会继续受益于免疫治疗。

奥希替尼耐药的患者可以在进行肿瘤基因检测的同时进行 PD-L1 免疫组化。如果结果显示PD-L1阳性表达并且没有免疫治疗的禁忌症，他们可以尝试免疫治疗。

结束语

奥希替尼耐药并不可怕，可怕的是失去战胜癌症的信心和决心。发生的事情是，短短几十年间，人类对抗癌症的对策已经从以手术、放疗、化疗为主的“割草”攻击，演变为以靶向药物和免疫治疗为代表的分子。随着高水平精确打击，癌症患者的平均生存时间不断延长。而即将到来的我们无法想象的惊喜，随时都有可能变成现实。

声明：春风健康对制作的内容保持严谨、中立的态度。文章仅供交流学习之用。内容如有错误，请联系我们讨论修改。

作者：春风健康临床患者招募咨询，海外医疗信息咨询服务机构-olof主编