吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌

通用名称：吉非替尼片

【主要成分】

本品主要成分为吉非替尼。化学名称：N-(3--4-)-7--6-(3-)-4-

【适应症/适应症】

本品为单药，适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（EGFR）患者的一线治疗（见【注意事项】）。两项大型随机对照临床试验结果表明，吉非替尼联合含铂化疗（）一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌未显示临床获益，因此此类联合不推荐作为一线治疗。本品可作为单药治疗既往至少一种化疗治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）。本品不推荐用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者（）。

【剂量】

本品的推荐剂量为（1片），每日一次，口服，空腹或随餐服用。如果您错过一次服用该产品，则应在患者记住后立即服用。如果距下次服药时间少于 12 小时，则患者不应服用漏服的药物。患者不应服用双倍剂量（一次两倍剂量）以弥补错过的剂量。

当不能整片给药时，例如患者只能吞咽液体时，可以将片剂分散在水中。将片剂分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中，不要压碎，搅拌至完全分散（约15分钟），立即饮用液体。用半杯水冲洗杯子并喝下乳液。药液也可以通过鼻胃管给药。

以下情况无需调整剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、肝转移引起的中至重度肝损害。

剂量调整：当患者出现难以忍受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期停药（最多14天）解决，然后恢复每日剂量（见【不良反应】）。

儿童使用

尚无本品对儿童或青少年的安全性和有效性数据，故不推荐使用。

【不良反应】

最常见（发生率超过 20%）的药物不良反应（ADRs）是腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般在服用药物后的第一个月内出现，并且是通常是可逆的。大约 10% 的患者有严重的药物不良反应（根据美国国家癌症研究所 [NCI] 一般毒性评价标准 [CTC] 3 或 4 级）。大约 3% 的患者因 ADR 停止治疗。

表1列出了相关不良反应发生频率的分类。这些数据来自 ISEL 和（2462 名接受吉非替尼治疗的患者）的 III 期临床试验的汇总数据集。频率分类没有考虑对照组报告的不良反应发生率，也没有考虑与研究者判断的试验药物的相关性。

与异常实验室检查相关的不良反应发生率基于相关实验室指标已从基线变为或超过 2 个 CTC 水平的患者。

各身体系统的不良事件按发生频率降序排列（非常常见：≥10%；常见：≥1%和

在 ISEL 中，研究荟萃分析中过敏反应的总体发生率为 1.5%（36 名患者）。36 例患者中有 14 例被排除在报告发病率之外，因为这些报告经病因证实不是过敏反应，或者过敏反应是由其他药物引起的。

包括肝功能衰竭的个别报告，其中一些是致命的病例。

根据III期临床研究，皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率无法计算，因为在这些临床研究中没有此类不良反应的报道，可以观察到相关事件。因此，根据欧盟委员会指南（2009 年 9 月）推断这些事件的发生率 - 假设在单药治疗的临床研究中报告了三种此类不良事件。

间质性肺病

在一项双盲 III 期临床研究 (ISEL) 中，将本品加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加 BSC 进行比较，因为在过去接受过一种或两种化疗方案且对最新治疗无效或患有局部晚期不耐受（1692 名患者），间质性肺病类型事件的发生率在总体人群中相似，两个治疗组均约为 1%。绝大多数报告的间质性肺病类型事件来自亚洲人。在接受本品或安慰剂治疗的亚洲患者中，间质性肺病的发生率相似，分别约为 3% 和 4%。导致死亡的间质性肺病类型事件是一名接受安慰剂治疗的患者。

在日本的上市后药物监测研究（3350 名患者）中，报告的接受本品治疗的患者中间质性肺病类型事件的发生率为 5.8%。

在日本非小细胞肺癌患者的流行病学病例对照研究中，接受了12周随访期间间质性肺病累积发病率的原始数据（未针对患者特征失衡进行调整），接受本品治疗的患者4.0%，接受化疗的患者2.1%；与接受化疗者相比，接受本品后间质性肺疾病的校正优势比为3.2（95%置信区间为1.9-5.4)。与化疗相比，本品增加间质性肺病的风险，主要见于治疗的前4周（调整优势比3.8，95%置信区间1.@ >1-5.<

在一项比较本品与卡铂/紫杉醇双重化疗一线治疗选择性晚期亚洲患者（1217例）的III期开放临床试验中，吉非替尼治疗ILD类事件的发生率2.@ >6%，卡铂/紫杉醇治疗组1.4%。本次临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD事件，0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，2.2% .

【忌讳】

已知对活性物质或产品的任何赋形剂有严重过敏反应的人。

【预防措施】

在接受本品治疗的患者中观察到间质性肺病，可能会急性发作。患者通常会出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和。症状会在短期内严重发展，并有死亡报告。放射学检查常显示肺间质浸润或毛玻璃影。据观察，在本病患者中，原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者死亡率较高。

处方医生应密切监测间质性肺病的迹象。如果患者的呼吸道症状加重，应中断本品治疗并立即进行检查。当确诊为间质性肺病时，应停用本品，并对患者进行相应治疗。

已观察到肝转氨酶升高（见不良反应），肝炎很少见。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者应慎用本品。如肝转氨酶升高加重，应停药。

一些服用华法林的患者报告了 INR（国际标准化比率）增加和/或出血事件（见不良反应）。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。

当以下情况恶化时，应警告患者立即就医：

·任何眼部症状

·严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食

这些症状应根据临床需要进行治疗（见不良反应）。

随机对照试验证明，本品与含铂标准的双药联合化疗方案联合使用不会对晚期非小细胞肺癌患者产生额外的益处。因此，本品应仅用于既往接受过细胞毒化疗的非小细胞肺癌患者。

在儿科患者使用本品加放疗的I/II期临床研究中，45例入选患者（这些患者为新诊断脑干胶质瘤或幕上恶性胶质瘤未完全切除），发生中枢神经系统出血4例（1例死亡）。在一项单独使用本品治疗的临床研究中，一名患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年患者不太可能增加脑出血的风险。

对驾驶和操纵机器的能力的影响

在使用本品治疗期间，可能会出现疲劳症状。驾驶或操作机械时应提醒有这些症状的患者。

【药物相互影响】

人肝微粒体体外实验证实，吉非替尼主要由肝细胞色素 P-450 系统代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝酶的药物相互作用。动物研究表明，吉非替尼的酶诱导作用非常小，体外研究表明，吉非替尼可以在一定程度上受到抑制。以下是与吉非替尼具有或可能具有临床显着药物相互作用的药物或药物类别列表： 影响吉非替尼的药物。已证明相互作用抑制的药物。 用于健康志愿者。与伊曲康唑（一种抑制剂）联合使用时，吉非替尼的平均 AUC 增加了 80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，这种增加可能具有临床意义。虽然尚未进行与其他抑制剂相互作用的研究，但此类药物，如酮康唑和克霉唑，也可能抑制吉非替尼的代谢。已在健康志愿者中进行了升高胃pH药物的临床研究，结果表明，联合可显着且持续升高胃pH至≥5的药物可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能会降低 替尼的疗效。在健康志愿者中，当吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）联合给药时，与单次给药相比，吉非替尼的平均 AUC 降低了 83%。理论上，可能与其他诱导剂相互作用的药物可以增加吉非替尼的代谢并降低其血药浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物或圣约翰草）可降低疗效。吉非替尼对其他药物的影响已得到证实。被代谢的药物。在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔（一种酶底物）联合使用，使美托洛尔暴露量增加了 35%，这被认为与临床无关。服用吉非替尼与其他代谢药物可能会增加后者的血浆浓度。理论上，华法林可能与药物相互作用。尽管到目前为止还没有进行正式的药物相互作用研究，但据报道一些服用华法林的患者 INR 和/或出血事件增加。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的变化（见注意事项）。在长春瑞滨的 II 期临床研究中，

【儿童用药】

尚无本品对儿童或青少年的安全性和有效性数据，故不推荐使用。

【老年患者用药】

见【用法用量】。

【孕哺乳期用药】

怀孕期间使用 目前没有关于在孕妇中使用该产品的数据。在器官形成过程中，给予了可产生母体毒性剂量的吉非替尼。在大鼠中，成骨不全的发生率增加，在兔中观察到胎儿体重减轻。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下才在兔中观察到畸形。本品在治疗期间，应劝告育龄妇女避免怀孕。哺乳期使用本品治疗期间，应建议哺乳期母亲停止母乳喂养。目前没有关于该产品在哺乳期妇女中使用的数据。目前尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计算为0.临床剂量的2倍）时，吉非替尼和某些代谢物被广泛分泌到乳汁中。在大鼠妊娠和分娩期间给予吉非替尼20mg/kg/day（根据体表面积计算为0.临床剂量的7倍）可降低幼鼠的存活率。

【过量】

本品过量尚无特效治疗方法，过量可能出现的症状尚不清楚。在I期临床试验中，少数患者服用每日剂量，观察到一些不良反应发生频率和严重程度增加，主要是腹泻和皮疹。药物过量引起的不良反应应对症治疗，特别是严重腹泻应给予适当治疗。

【药理毒理】

药理作用 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。吉非替尼广泛抑制裸鼠异种移植的人类肿瘤细胞的生长并抑制其血管生成。在体外，它可以增加人肿瘤细胞株的凋亡，抑制血管生成因子的侵袭和分泌。在动物实验或体外研究中，已证实吉非替尼可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性。毒理学研究的非临床（体外）研究数据表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位（如QT间期）复极过程的可能性。然而，从临床研究和上市后监测中获得的安全性数据并未表明吉非替尼对心脏有任何不良影响。致癌性、致畸性和生殖毒性吉非替尼在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验（体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验）中没有显示出基因毒性作用。在交配前 4 周和怀孕 7 天之间给予吉非替尼 20 mg/kg/天（根据体表面积计算为 0.临床剂量的 7 倍）会影响雌性小鼠的排卵并导致黄体减少。在器官形成过程中，给予了可产生母体毒性剂量的吉非替尼。在大鼠中，成骨不全的发生率增加，在兔中观察到胎儿体重减轻。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下才在兔中观察到畸形。当给哺乳期大鼠口服 5 mg/kg 吉非替尼（根据体表面积为临床剂量的 2 倍）时，吉非替尼和一些代谢物广泛分泌到乳汁中。大鼠妊娠和分娩期间给予吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计算为临床剂量0.的7倍）剂量可降低幼鼠的存活率。一项为期 2 年的大鼠致癌性研究。在最高剂量（10mg/kg/天）时，雄性和雌性大鼠肝细胞腺瘤和仅雌性大鼠肠系膜淋巴结血管肉瘤的发生率略有增加，但有统计学意义的增加。在另一项为期 2 年的小鼠致癌性研究中，还观察到肝细胞腺瘤，显示剂量为50mg/kg/天和最高剂量90mg/kg/天时雄性小鼠的发病率从第22周开始剂量从/kg/天减少到这个剂量时，雌性和雄性小鼠的发病率略有增加。其中，雌性小鼠的结果具有统计学意义，而雄性小鼠的结果没有统计学意义。这些发现的临床相关性尚不清楚。

【药代动力学】

静脉给药后，吉非替尼清除迅速且分布广泛，平均消除半衰期为 48 小时。癌症患者口服后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天给药一次，累积2-8次，7-10剂后达到稳态。达到稳态后，每隔24小时给药一次，血药浓度最高与最低之比一般维持在2-3倍范围内。本品口服吸收后，给药后3～7小时出现吉非替尼的血浆峰浓度。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。稳态分布时吉非替尼的平均分布容积表明它在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。体外代谢研究数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的主要P450同工酶是。体外研究表明，吉非替尼可在有限程度上受到抑制（见药物相互作用）。吉非替尼在动物研究中没有显示出酶诱导作用，在体外也没有显着抑制其他细胞色素 P450 酶。已经确定了吉非替尼代谢中的三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基。氧化脱氟。已在粪便中完全鉴定出五种代谢物。主要代谢物是O-去甲基吉非替尼，虽然它只占剂量的14%。

在人血浆中，完全鉴定出8种代谢物，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。其对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长无抑制作用。因此，认为不太可能对吉非替尼的临床活性产生影响。体外研究表明，它参与了 O-去甲基吉非替尼的生产。吉非替尼在代谢清除过程中的作用已在按状态分类的健康志愿者的临床研究中得到评估。在慢代谢者中未产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼的暴露范围非常大并且在快慢代谢者中重叠，但慢代谢者吉非替尼的平均暴露量是快代谢者的 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露有关，在缺乏活动的个体中达到的高平均暴露可能具有临床相关性。消除吉非替尼的总血浆清除率约为/分钟。它主要通过粪便排泄，不到4%以原型和代谢物的形式通过肾脏排出。特殊人群的人群动态 在基于人群的癌症患者数据分析中，未发现预期稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间存在关系。肝损伤 在 I 期开放研究中，在轻度、对于由肝硬化引起的中度或重度肝功能损害（根据 -Pugh 分类），将单剂量吉非替尼与健康对照进行比较。组，所有组都增加了暴露水平。

在中重度肝损伤患者中，吉非替尼的暴露水平平均增加3.1倍。这些患者都没有患癌症，但都是肝硬化患者，有的还患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露有关，这种暴露的增加可能具有临床相关性。在一项涉及 41 名实体瘤患者（其中 14 名肝功能正常，13 名中度肝损伤，4 名因肝转移导致严重肝损伤）的临床研究中，评估了非替尼的药代动力学。研究表明，每日使用本品28天后，肝功能正常组和中度肝损伤组达到稳态的时间、血浆总清除率和稳态值（，）相似。

【贮藏】密封。