第三代靶向药物奥希替尼耐药之后怎么办？基因靶向治疗

第三代靶向药物奥希替尼耐药后怎么办？有这样一种药可以解决这个问题。

非小细胞肺癌是肺癌的主要亚型。50%的非小细胞肺腺癌有EGFR基因突变，可通过多种靶向药物治疗。其中最典型的是第一代靶向药物吉非替尼或厄洛替尼，第三代靶向药物奥希替尼。由于奥希替尼被纳入EGFR阳性肺癌一线治疗的医保范围内，很多患者开始在一线使用奥希替尼。

靶向药物给患者带来很大的好处，患者的生活质量也很高。但随着治疗时间的延长，患者会逐渐出现靶向耐药的问题。奥希替尼靶向药物一线治疗常见的耐药机制是MET扩增。对于这种治疗，目前临床上正在探索的最佳治疗方案可能是奥希替尼联合MET基因靶向治疗药物的研究。

在MET基因靶向药物中，也可以说是“战如云”。每个 MET 基因靶向药物都有自己的特点。今天给大家介绍一个很好的抗癌药（暂无中文）名称，以下音译为：替泊替尼。

一、MET 基因和

MET基因有多种突变形式，包括外显子14跳跃突变、MET基因扩增和cMET蛋白过表达。MET基因本身的异常可能导致癌症的发生或发展。其次，在EGFR靶向药物治疗过程中，MET基因也可能被激活，成为靶向药物耐药性的异常变化。

对于MET基因突变的检测方法，外显子14跳跃突变等基因级突变主要通过二代基因测序进行，MET扩增主要通过FISH（荧光原位杂交）检测，MET的高表达蛋白质主要是通过免疫组化来完成的。

图1、药物研发过程中的关键事件

() 是一种口服、强效且高度选择性的 MET 基因抑制剂。 选择性地与 MET 结合并抑制 MET 蛋白的磷酸化，破坏由 MET 基因突变引起的致癌作用。信号的传递，进而导致癌细胞的死亡。最近在日本和美国获批用于治疗MET基因第14外显子跳跃突变的不可切除的晚期非小细胞肺癌患者。推荐剂量为每天一次口服。

二、治疗MET基因扩增引起的EGFR耐药

EGFR靶向药物治疗一段时间后，癌细胞会选择性地激活一些信号通路以逃避被绞死的命运，其中MET基因扩增引起的耐药性占很大比例。吴一龙教授领导的研究证实，联合吉非替尼可以抑制接受吉非替尼等靶向治疗的患者因MET变化而产生的耐药性。

在这项1b/2期临床试验中，招募了MET蛋白高表达或MET基因扩增的肺癌患者。这些患者以前曾使用吉非替尼靶向治疗并产生耐药性。联合治疗的剂量为特波替尼每天 500 毫克，吉非替尼每天 250 毫克。

在MET蛋白高表达的患者中（免疫组化3+征），联合吉非替尼的中位无进展生存期为8.3个月，而对照组化疗组的无进展生存期为8. 4.4 个月。中位总生存期也存在显着差异。两组患者分别为37.3个月和17.9个月。

MET基因扩增患者中，联合吉非替尼的中位无进展期为16.6个月，对照组化疗的中位无进展生存期为4. 2个月，两组患者的中位总生存期分别为37.3个月和13.1个月。

图2、 联合吉非替尼与化疗相比MET高表达或MET扩增的无进展生存期和总生存期

在MET蛋白高表达或MET基因扩增导致吉非替尼耐药的患者中，特波替尼与吉非替尼联合应用可显着提高患者的生存获益，效果非常明显。

三、奥克替尼耐药后的选择，

选择替泊替尼进行治疗

基于以往的临床试验数据，目前已启动EGFR基因靶向耐药后MET扩增的临床试验。如果非小细胞肺癌EGFR基因突变活跃，一线治疗使用奥希替尼，奥希替尼基因检测耐药后，如果MET基因扩增，可以参与临床试验，免费使用相应的药物治疗。

主要选择标准是：

1. EGFR 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（经组织学或细胞学证实）。

2. 我只接受奥希替尼作为一线治疗，出现耐药性后不能使用其他药物。也就是说，只有奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后病灶明显缩小达到临床完全缓解或部分缓解，或奥希替尼治疗后病情稳定6个月以上。

3. MET基因的扩增通过原位免疫荧光杂交（FISH）或二代基因测序检测。需要在奥希替尼治疗进展后收集的肿瘤组织样本和血液样本。用于MET基因扩增的中心实验室检测。

4. ECOG评分小于等于1，最短寿命12周

5. 至少一个可测量的病灶（.1)，唯一可测量的病灶是需要排除的脑转移。

入组患者将分为两组，一组患者接受（）治疗，另一组患者接受（）联合奥希替尼治疗，不分配患者使用化疗。这是大多数其他临床试验所没有的特征。换句话说，患者不再需要接受化疗。

“2021肺爱关怀”项目由广州市红棉肿瘤与罕见病公益基金会发起。计划以图文、直播、讲座等形式开展科普交流活动，开展肺癌新药通识教育，推进肺癌精准医疗。发展。这份手稿是“2021肺爱关怀”项目活动之一。

参考来源：

1、 A..:. 2020 年 6 月；80(8):829-833.

2、Wu YL, et al., plus in with EGFR-non-cell lung with MET or MET and to EGFR (): an open-, 1b/2,,. 医学。2020 年 11 月；8(1 1):1132-1143.

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