基因阳性的靶向治疗、驱动基因阴性的临床管理策略(组图)

肺癌是中国发病率和死亡率最高的肿瘤类型。目前，肺癌的治疗已进入精准治疗时代。随着精准诊疗的发展，生物标志物（ ）改变了晚期非小细胞肺癌患者的临床实践（ ）管理策略。面向基因的合理化和个性化治疗已成为研究热点。驱动基因阳性的靶向治疗和驱动基因阴性的免疫治疗大大改善了晚期患者的生存预后。然而，这两种疗法一直在相互竞争。之前的研究表明，在免疫检查点抑制剂（ICI）之后施用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）会导致更严重的不良反应（TRAE）。TKI治疗后，使用免疫疗法。尚待大样本临床研究证实。近日，一例由TKI序贯ICI引起的严重TRAE病例再次引起社会广泛关注。一起来学习~

案例简介

一名 54 岁女性被诊断为晚期，ALK 阴性，ROS1 阴性，PDL1 表达

一个周期的免疫治疗后，基因检测显示EGFR基因的外显子19缺失。十天后，患者开始服用奥希替尼 80 毫克/天。服用奥希替尼第23天，患者出现发热，3级（G3）转氨酶升高，怀疑胰腺炎，并伴有G2黏膜炎。怀疑药物性肝毒性后，患者开始激素治疗逐渐减量，症状完全缓解，转氨酶升高至G1，患者停药8天后重新开始服用奥希替尼80mg/天。

奥希替尼治疗14天后，患者因休克住院，发热>39°C，G3皮肤红斑合并黄斑、瘙痒、弥漫性剥脱。实验室测试表明，肝毒性伴随着 G3 转氨酶的增加（图 1）.

图1.奥希替尼化疗+K药和类固醇治疗后转氨酶变化趋势

血培养阴性排除病毒性肝炎。24小时后，皮肤毒性加重，伴有口腔水疱、鼻腔溃疡和结膜炎的弥漫性粘膜炎。最后，做出了综合征的临床诊断（图2）.

图2.-综合症。(A) 入院时全身弥漫性疼痛 G3 红斑（奥希替尼治疗第 45 天）；(B) 弥漫性红斑减少、剥脱和脱色区（第60天）

患者随后开始使用甲泼尼龙（1mg/kg/d）联合抗组胺药，发热迅速减轻，皮肤状况恶化后，甲泼尼龙增加至2mg/kg/d。静脉使用抗真菌药物（氟康唑）和经验性抗生素治疗（哌拉西林-他唑巴坦），以及透明质酸滴眼液、硫糖铝口服颗粒剂和含有神经酰胺的局部保湿剂和肠外营养。转氨酶呈缓慢下降趋势，皮肤红斑开始消退，但因皮肤脱皮。

全身增强CT扫描显示疾病稳定，脑转移完全缓解（图片3））。患者出院后继续逐渐减少口服类固醇治疗。皮肤恢复正常，其余变色区域进一步脱皮，转氨酶缓慢恢复正常值。在接下来的 3 个月内密切监测患者。

图3. CT 扫描时的大脑反应。诊断时的基线脑损伤与 3 个月后对化疗和奥希替尼的令人印象深刻的完全反应之间的比较。奥希替尼总共只服用了37天，然后因毒性严重而停药

随后的 PET-CT 扫描显示疾病进展缓慢。经患者同意，在获得患者知情同意后，奥希替尼以每天80mg和泼尼松25mg的剂量重新开始治疗，并进行密切的临床试验。监视器。缓慢减少皮质类固醇治疗，耐受性良好，保持病情稳定。

案例讨论

该病例报告了由奥希替尼和 K 药物联合引起的罕见且危及生命的不良事件。尽管在接受奥希替尼治疗的患者中报告了一些紧急综合征，但转氨酶升高并不常见（5% G1-2，

迄今为止，肺癌有多种治疗选择。鉴于 ICI 和 TKI 的组合可能是致命的，找到正确的治疗顺序至关重要。在最近的一项研究中，持续使用 ICI（尤其是 PD-1 抑制剂）和奥希替尼似乎会增加毒性风险，包括肺炎和结肠炎（以及 Corp，2021）。无论 PD-1 与持续时间如何）在阻断治疗中，毒性会发生，通常在奥希替尼开始后几周（如本例患者的情况）。奥希替尼的半衰期为 55 小时（Jänne 等人，2015)，抗PD-1单克隆抗体在体内的代谢周期比较长，也可能因人而异（et al., 2010）。鉴于免疫疗法的长拖尾效应，

ICI 和 TKI 之间协同作用导致更高毒性的机制尚不清楚。从免疫相关不良事件（iRAE）条件下的组织学发现可以看出，药物K诱导组织微环境中免疫活性的变化，增加浸润性T淋巴细胞CD3+，尤其是CD8+（Saw等., 2017; Zen and Yeh, 2018)。当给予奥希替尼时，这可能为细胞毒性反应创造有利的环境。

尽管 TKI 和 ICI 之间的关联可能具有协同效应（等人，2017 年；Liu，2019 年），但尚未报告其顺序或联合使用的明显益处。在考虑将两者结合使用时，应考虑在最后一次 ICI 输注和开始使用奥希替尼之间至少有 12 个月的安全清除期，以降低严重毒性的风险（等，2010）。当奥希替尼是患者的最佳选择时，可以考虑脱敏（和 Kim，2017 年），但是当已经进行 ICI 治疗时，奥希替尼治疗可能是危险的。

从目前的临床证据和推荐指南来看，TKI是EGFR突变转移中避免严重免疫介导的TRAE最安全的策略。后续对 ICI 的适应还有待更多临床研究验证。

本病例报告一例由化疗、K药、奥希替尼和大剂量类固醇治疗引起的综合征和G3肝毒性。关于 ICI 和 EGFR TKI 序列的正确测序时间以及潜在毒性的正确管理仍然存在许多不确定性。有必要考虑确定毒性风险较低和 TKI 更安全的患者人群，以降低序贯方法的毒性风险。因此，有必要进一步研究毒性的发病机制与安全治疗之间的关系，以最大限度地提高治疗的成功率。