WETALK第二季中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌委员会委员中国抗癌协会

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤。靶向治疗的出现彻底改变了驱动基因突变阳性肺癌患者的命运和治疗模式。ALK突变被称为“钻石突变”，因其存活时间较长而备受关注。开发更新更好的ALK抑制剂也被寄予厚望。恩沙替尼是中国首个具有自主知识产权的ALK抑制剂。2020年获国家药品监督管理局批准上市，未来有望成为首个由中国企业主导、面向全球上市的肺癌靶向新药。

WE TALK第二季嘉宾阵容

教授

2021.03-现任公司CEO

2019.04-2021.03 首席医疗官

2016.11-2019.03 百时美施贵宝项目负责人

2016.01-2016.10 百时美施贵宝集团高级总监

2014.02-2015.12 生物科技公司临床开发部副主任

2012.09-2014.01 诺华制药肿瘤部全球临床研究总监

2012.01-2012.08 葛兰素史克临床开发部主任

2010.07-2011.12 葛兰素史克临床开发经理

2004.02-2010.06 意大利都灵大学圣路易吉冈萨加医院胸腔肿瘤主治医师

彭玲副主任医师、肿瘤学博士、硕士生导师

浙江省人民医院呼吸内科

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青年委员

中国医学教育学会肿瘤化疗专业委员会青年委员会常务委员

中国医学教育协会肺癌专业委员会常务委员

中国医学教育学会肿瘤转移专业委员会委员

浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会青年委员会副主任委员

浙江省肿瘤靶向与细胞治疗专业委员会青年委员会副主任委员

浙江省数学医学会循证医学专业委员会常务委员

浙江省转化医学会精准医学分会会员

浙江省转化医学会免疫细胞治疗分会会员

主持国家自然科学基金1项、省自然科学基金2项、教育部1项等课题

发表SCI论文40余篇，其中第一作者、通讯作者20余人

1 国内首个原创ALK抑制剂恩沙替尼的研发之路

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彭玲博士：恩沙替尼是第一个最初在中国开发的ALK抑制剂。从2011年开始设计开发，至今已有10年。整个过程有什么有趣或印象深刻的事情吗？

教授：首先，很荣幸能与中国的研究人员和医生讨论科学研究和未来的发展问题。恩沙替尼的研究是一个令人兴奋的项目，因为它是由在美国的中国药物合成专家设计和开发的。然而，由于美国政策复杂，行业竞争激烈，恩沙替尼在美国的临床试验面临诸多问题。巨大的压力也需要巨大的经济支持。找到合适的项目调查员并筹集大量资金并不容易。因此，恩沙替尼的临床试验时间比预期的要长。贝达制药意识到原药恩沙替尼的巨大价值，接手了该项目。此后，研究进展加快。

彭凌博士：目前，恩沙替尼是国内首个自主研发生产的ALK抑制剂。除了贝达制药的资金支持和相关研究，还有哪些重要因素促成了恩沙替尼的成功？中国获批上市？

教授：恩沙替尼获批的一个重要原因是，贝达不仅在五大洲超过25个国家开展了全球多中心III期临床研究，还开展了基于中国的单独注册临床试验。中国人口。这也是恩沙替尼在中国快速获批的关键。在中国和全球多中心III期临床试验数据的支持下，恩沙替尼能够加速在中国和美国的获批，这是一个非常明智的策略。

2 ALK抑制剂用药策略的思考

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彭玲博士：去年的-3研究更新了。IRC评估的意向治疗（ITT）人群的中位无进展生存期（PFS）达到31.3个月，优于，您怎么看？ALK突变阳性患者选择一线ALK抑制剂时有哪些重要考虑？

教授：在选择 ALK 抑制剂进行一线治疗时，中位 PFS 数据是一个重要的考虑因素。众所周知，ALK阳性肺癌患者的总生存期比其他驱动基因突变更长。最长的中位 OS 已超过 8 年，因此在一线治疗中选择正确的药物非常重要。建议尽可能选择PFS数据最长的药物，帮助患者获得更好的OS获益。但ALK阳性与EGFR阳性不同：对于EGFR阳性患者，奥希替尼是一线选择，但奥希替尼耐药后，几乎没有其他靶向药物可用，其他药物只能用于治疗；对于 ALK 阳性患者，在对一种 ALK 抑制剂耐药后，预计也将使用两到三种其他 ALK 抑制剂进行治疗。当然，ALK抑制剂的选择还必须考虑其他因素，如药物耐受性和患者依从性。

彭玲博士：OS是临床研究评价指标的金标准，但观察到一些ALK抑制剂的PFS优势并没有转化为OS获益。ALK阳性患者如何优化ALK抑制剂的先后顺序，以达到最佳的生存获益？

教授：这是一个需要讨论的重要问题，就是临床用药的顺序。最佳顺序尚不清楚。一线治疗如何选择最合适的ALK抑制剂？这需要通过临床研究来明确，但在此之前，可以根据现有数据和临床实践结果进行初步探索。比如，除了药物不良反应的问题，劳拉替尼还容易诱发多种耐药突变。如果作为一线方案耐药后容易出现双重甚至三重耐药突变，可能很难与其他ALK抑制剂一起使用。对一线使用恩沙替尼耐药的患者仍对劳拉替尼或阿莱替尼敏感。基于此，

3 突变亚型，ALK抑制剂的潜在优势

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彭玲博士：不同的突变亚型是ALK阳性患者治疗中的重要问题之一。大多数临床研究没有根据患者的突变亚型进行分组试验，尤其是V1和V3亚型突变。对于 V3 亚型或其他亚型患者，恩沙替尼可能比其他 ALK 抑制剂具有潜在优势。您能否分享您对ALK亚型和ALK抑制剂对不同亚型疗效差异的看法？

教授：ALK异位突变通常发生在两个基因的融合中。不同的位点和不同程度的融合可能导致不同的融合亚型。目前已鉴定出5种EML4-ALK融合亚型，最常见的突变亚型类型为V1和V3。临床上多采用FISH或免疫组化检测ALK是否阳性表达。未来，我们可以使用NGS技术来识别每个患者的突变亚型。以往的研究表明，不同的突变亚型对ALK抑制剂具有不同的耐药机制。例如，回顾性观察研究表明，与V1亚型患者相比，V3亚型患者在一线使用劳拉替尼、阿莱替尼或布加替尼的患者更容易产生耐药性，未来可能对不同突变亚型的耐药性进行前瞻性研究。 的数据显示，V3 亚型和 V1 亚型具有相似的疗效。对于 V3 亚型（约占所有 ALK 阳性患者的 40%），恩沙替尼可能是首选。未来的前瞻性研究将进一步证实这一结论。

彭玲博士总结

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彭玲博士：恩沙替尼是国内首个具有自主知识产权的ALK抑制剂。作为本土企业，贝达制药在恩沙替尼的研究和上市过程中具有全球视野。该研究包括来自 25 个国家的患者，并计划未来在全球上市。会议发布的-3研究数据引起了广泛的热议。研究数据更新中位无进展生存时间长达31.3个月，对于二代ALK-TKI来说相对较长。药物的一线治疗首先要保证有足够的PFS获益，这样后续的治疗药物才能更好的循序渐进。考虑到 PFS 的益处、药物毒性、耐药后的解决方案以及患者的生活质量，

对于不同亚型的 ALK 阳性患者，虽然这在研究中没有作为分层因素，但 V3 亚型患者容易对阿莱替尼和克唑替尼产生耐药，而恩沙替尼疗效更好，是临床患者的治疗方案选择提供方向。这也表明未来的临床试验（包括前瞻性或回顾性真实世界研究等）应分别探索不同的变异。在贝达制药十多年的药物研发历史中，和相继问世。“良药”需要在全球推广，造福全球ALK阳性非小细胞肺癌患者。